Parkinson-Krankheit: Wissenschaftler finden neues Ziel, um Proteinklumpen zu zerstören
Das Blockieren eines Enzyms könnte die Bildung toxischer Proteinklumpen stoppen, die im Gehirn von Menschen mit Parkinson-Krankheit auftreten.
Dies war die Schlussfolgerung, zu der Wissenschaftler des Georgetown University Medical Center (GUMC) in Washington, DC, kamen, nachdem sie das Enzym USP13 im Gehirn von Mäusen und Menschen untersucht hatten.
Die Studie, die in der Zeitschrift erscheint Humangenetikist möglicherweise der erste, der die Rolle von USP13 bei der toxischen Anreicherung von Proteinklumpen im Gehirn erklärt.
Die Proteinansammlungen werden als Lewy-Körper bezeichnet und treten auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen auf, einschließlich Lewy-Körper-Demenz und Atrophie des multiplen Systems.
"Diese Studie", sagt der Hauptautor Xiaoguang Liu, ein Assistenzprofessor für Neurologie am GUMC, "liefert neuartige Beweise dafür, dass USP13 die Entwicklung und Clearance von Lewy-Körperproteinklumpen beeinflusst, was darauf hindeutet, dass das Targeting von USP13 ein therapeutisches Ziel bei Parkinson und anderen ähnlichen Erkrankungen sein könnte." Formen der Neurodegeneration. “
Parkinson-Krankheit und Lewy-Körper
Die Parkinson-Krankheit ist eine degenerative Störung, die hauptsächlich die Bewegungskontrolle beeinflusst. Typische Symptome sind Zittern, Steifheit und Bradykinesie, eine langsame Bewegung.
Menschen mit Parkinson-Krankheit können auch unter Schlafstörungen, Angstzuständen, Depressionen, Verstopfung und Müdigkeit leiden.
Laut der American Parkinson Disease Association leben weltweit schätzungsweise 10 Millionen Menschen mit der Parkinson-Krankheit. Diese Zahl umfasst rund 1 Million Menschen in den Vereinigten Staaten.
Die Krankheit tritt hauptsächlich nach dem 50. Lebensjahr auf, aber es gibt eine seltenere Form, die als früh einsetzende Parkinson-Krankheit bezeichnet wird und sich in einem jüngeren Alter entwickeln kann.
Die Parkinson-Krankheit zerstört Zellen in einer Region des Gehirns, die als Substantia nigra bekannt ist. Die Nervenzellen in dieser Region kommunizieren, indem sie einen chemischen Botenstoff namens Dopamin freisetzen. Diese Interaktion hilft bei der „Feinabstimmung“ der Bewegungssteuerung.
Wissenschaftler sind sich nicht sicher, was genau den Tod von Dopamin freisetzenden Zellen bei der Parkinson-Krankheit verursacht, aber Lewy-Körper stehen ganz oben auf ihrer Liste der Verdächtigen.
Postmortale Untersuchungen von Menschen mit Parkinson-Krankheit haben Lewy-Körper in Nervenzellen oder Neuronen der Substantia nigra und anderen Teilen des Gehirns gefunden.
Ein Protein namens Alpha-Synuclein ist ein Hauptbestandteil dieser toxischen kreisförmigen Strukturen. Die Rolle, die dieses Protein im gesunden Gehirn spielt, ist jedoch etwas unklar.
Alpha-Synuclein- und Ubiquitin-Tags
Was Wissenschaftler wissen, ist, dass, wenn Alpha-Synuclein Markierungen des kleinen Proteins Ubiquitin trägt, Enzyme kommen und es zur Zerstörung wegtragen. Der Prozess des Markierens von Proteinen zur Clearance unter Verwendung von Ubiquitin-Tags wird als Ubiquitinierung bezeichnet.
Die kürzlich durchgeführte Studie zeigt, dass USP13 die Ubiquitin-Tags auf Alpha-Synuclein entfernt. Infolgedessen klären Enzyme das Protein nicht weg und es sammelt sich an, um toxische Lewy-Körper zu bilden.
Die Forscher zeigten, dass das Blockieren von USP13 in Mausmodellen der Parkinson-Krankheit Lewy-Körper verschwinden ließ und sie auch daran hinderte, sich wieder zu bilden.
Dies folgte der Entdeckung, dass das postmortale Hirngewebe von Menschen mit Parkinson-Krankheit hohe USP13-Spiegel enthielt.
Das Team untersuchte auch die Beziehung zwischen USP13, Alpha-Synuclein und einem anderen Protein, das mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung steht, Parkin.
USP13 hat Parkin daran gehindert, seine Arbeit zu erledigen
Parkin hilft dabei, den Abbau von Proteinen in Zellen zu steuern. Es erkennt Ubiquitin-Tags und zielt auf das markierte Protein zum Abbau ab. Wissenschaftler haben Zusammenhänge zwischen einigen Formen der Parkinson-Krankheit und dem "Verlust der Parkinfunktion" festgestellt.
Es scheint, dass USP13 durch Entfernen der Ubiquitin-Tags verhindert, dass Parkin Alpha-Synuclein in den Abfallentsorgungsprozess der Zelle überträgt.
Anhand von Mausmodellen der Parkinson-Krankheit zeigte das Team, dass sowohl die Markierung als auch die Zerstörung von Alpha-Synuclein zunahmen, wenn Mäusen USP13 fehlte.
Es gab auch weniger Zerstörung von Dopaminzellen in diesen Mäusen und verbesserte motorische Funktion.
Die Forscher wollen nun einen USP13-Blocker entwickeln, den Ärzte als Teil einer Therapie verwenden können, die auf die Proteinclearance bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit abzielt.
"Die Clearance von neurotoxischen Proteinen, einschließlich Alpha-Synuclein, kann vom Gleichgewicht zwischen Ubiquitinierung und Deubiquitinierung abhängen."
Xiaoguang Liu, GUMC
