"Natürliches Insektizid" tötet fortgeschrittene Prostatakrebszellen ab
Eines der Kennzeichen von fortgeschrittenem Prostatakrebs ist ein fehlerhaftes PTEN-Tumorsuppressorgen. Nach dem Screening von Verbindungen auf ihre Wirkung auf Zellen ohne PTEN haben Wissenschaftler nun entdeckt, dass ein natürliches Insektizid namens Deguelin solche Zellen abtöten kann, indem es ihre Energieversorgung unterbricht.
Deguelin gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die als mitochondriale Inhibitoren bekannt sind. Die Medikamente blockieren die Wirkung von Mitochondrien.
Mitochondrien sind die winzigen Kompartimente in Zellen, die Glukose in der Zelle in Moleküle aus Adenosintriphosphat (ATP) umwandeln, die als Energieeinheiten für die verschiedenen Funktionen der Zelle dienen.
Wissenschaftler des Cold Spring Harbor Laboratory in New York fanden heraus, dass die Behandlung von Zellen, denen PTEN fehlt, mit einigen Arten von Mitochondrieninhibitoren dazu führte, dass die Zellen Glukose aus ihrer Umgebung zur Herstellung von ATP verwendeten und diese dann in ihre Mitochondrien transportierten, um sie zu konservieren.
Es ist, als ob Zellen ohne PTEN, erklärt Studienleiter Lloyd Trotman, Professor am Cold Spring Harbor Laboratory, „große Mengen Glukose verbrauchen“ müssen, um das Überleben ihrer Mitochondrien zu unterstützen. Sie tun dies bis zu dem Punkt, an dem ihnen der Treibstoff ausgeht und sie sterben.
Die Forscher beschreiben ihre Arbeit - einschließlich der Verwendung eines genetischen Mausmodells für metastasierten Prostatakrebs, das von Prof. Trotmans Gruppe entwickelt wurde - in einem jetzt in der Zeitschrift veröffentlichten Artikel Zellenberichte.
Sie legen nahe, dass ihre Ergebnisse zeigen, dass bestimmte mitochondriale Inhibitoren wie Deguelin - und ein anderer, den sie als Rotenon identifizierten - bei der richtigen Dosis möglicherweise Prostatakrebszellen abtöten können, ohne gesunde Zellen zu schädigen.
Sie stellen jedoch auch fest, dass das Timing und die Bedingungen genau richtig sein müssen - zum Beispiel würde das Medikament nicht wirken, wenn der Glukosespiegel hoch ist.
"Die Hoffnung ist", erklärt Prof. Trotman, "dass eine sorgfältig zeitgesteuerte Verabreichung dieser Medikamente ein viel besseres Fenster für selektives Töten erzeugen kann."
Prostatakrebs und Tumorsuppressoren
Nach Hautkrebs ist Prostatakrebs die häufigste Krebsart bei Männern in den USA, wo 2017 schätzungsweise 161.360 Menschen entdeckten, dass sie an der Krankheit leiden.
In den allermeisten Fällen wird Prostatakrebs diagnostiziert, bevor sich die Krankheit ausbreitet. Während sich der Krebs in diesem lokalisierten Zustand befindet, ist er viel einfacher zu behandeln und die 5-Jahres-Überlebensrate liegt nahe bei 100 Prozent.
Sobald der Krebs jedoch metastasiert ist - das heißt, er hat sich ausgebreitet und neue Tumore in anderen Körperteilen aufgebaut -, ist die Behandlung viel schwieriger.
Bei Männern, bei denen metastasierter oder fortgeschrittener Prostatakrebs diagnostiziert wurde, liegt die durchschnittliche 5-Jahres-Überlebensrate bei 29 Prozent.
In ihrer Studienarbeit stellen die Autoren fest, dass ein „Kennzeichen für fortgeschrittenen Prostatakrebs“ darin besteht, dass zwei Tumorsuppressorgene - PTEN und p53 - nicht richtig funktionieren, weil sie mutiert sind.
Wenn Tumorsuppressorgene richtig funktionieren, verlangsamen sie die Zellteilung, reparieren gebrochene DNA und lösen den programmierten Zelltod aus.
Fehlerhafte Tumorsuppressorgene hingegen erfüllen diese Funktionen nicht und führen zu fehlerhaften Zellen, die unkontrolliert wachsen und Krebs verursachen können.
Deguelin stoppte das Fortschreiten des Krebses
Prof. Trotman und Kollegen schlagen vor, dass von den 3 Millionen Männern in den USA, die an Prostatakrebs leiden, „ungefähr 100.000 Krebserkrankungen mit einer Co-Mutation von [PTEN und p53] tragen“.
Dies veranlasste sie, nach Medikamenten zu suchen, die speziell gegen Prostatakrebs wirken könnten, der mutiertes PTEN und p53 trägt.
Da jedoch „mehrere Studien“ gezeigt haben, dass der Verlust von nur p53 nicht zu Prostatakrebs führt, haben sie beschlossen, sich auf PTEN zu konzentrieren.
Die Forscher begannen die Studie mit einer Reihe von Experimenten mit Zellen mit und ohne PTEN.
Sie fanden heraus, dass Deguelin die Fähigkeit hatte, beide Zelltypen abzutöten, aber die Dosis, die erforderlich war, um Zellen mit PTEN abzutöten (das normale Zellmodell), war 500-mal höher als die Dosis, die erforderlich war, um Zellen ohne PTEN abzutöten (das Krebszellmodell).
Sie entdeckten auch, dass das Medikament eine viel stärkere Wirkung auf die Zellen ohne PTEN hatte, weil ihre Mitochondrien ATP konsumierten, "anstatt es zu produzieren".
"Das ist genau das Gegenteil", sagt Prof. Trotman, "von dem, was Mitochondrien tun sollen." Mitochondrien sollen ATP für den Rest der Zelle erzeugen. “
Als sie dann Deguelin in ihrem Mausmodell für „tödlichen“ metastasierten Prostatakrebs testeten, stellten die Forscher schließlich fest, dass es das Fortschreiten des Krebses stoppte.
Medikament erfordert niedrige Glukosespiegel
Die Forscher schlagen vor, dass die "Verwundbarkeit", die ihre Ergebnisse in PTEN-defizienten Zellen festgestellt haben, den Weg für ein "hochselektives Targeting von unheilbarem" Prostatakrebs unter Verwendung mitochondrialer Inhibitoren ebnen könnte.
Metformin, das weit verbreitete verschriebene Diabetes-Medikament, ist ebenfalls ein mitochondrialer Inhibitor und wird bereits in klinischen Studien als Krebsbehandlung getestet.
Die Autoren stellen fest, dass im Fall von Prostatakrebs die Behandlung mit Metformin die Zahl der Todesfälle durch Krankheiten zu verringern scheint, nicht jedoch die Inzidenz.
"Dies deutet darauf hin", fügen sie hinzu, "dass Metformin bevorzugt gegen aggressiven [Prostatakrebs] gerichtet sein könnte", und es gibt derzeit Studien, die versuchen, dies herauszufinden. Sie schlagen vor, dass ihre neuen Erkenntnisse „zu diesen Bemühungen beitragen“.
Sie stellen jedoch fest, dass ihre Studie auch darauf hinweist, dass eine der Bedingungen, die für mitochondriale Inhibitoren erforderlich sind, um eine „maximale selektive Abtötungskraft“ zu haben, die „Erschöpfung der Glukoseversorgung von Tumorzellen“ ist.
Dies würde auf die Notwendigkeit eines Behandlungsszenarios hinweisen, das dem von Diabetes entgegengesetzt ist, bei dem Metformin unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen wird, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist.
Die Autoren schließen daraus:
"Unsere Ergebnisse legen stattdessen nahe, dass eine größere Selektivität erreicht werden könnte, wenn Medikamente bei niedrigem Blutzuckerspiegel verabreicht werden."
