Wie können wir bessere Krebsmedikamente herstellen? Studie wirft Licht
Forschung veröffentlicht in Zellchemische Biologie verwendet eine neue Methode, um zu beleuchten, wie Medikamente an ein neues Krebsziel binden.
Zellen zu töten ist nicht schwierig. Eine andere Sache ist es, Krebszellen zu töten und dabei gesunde Zellen intakt zu lassen.
Die Suche nach Krebsmedikamenten, die Enzyme gezielt abschalten, die das Überleben von Krebszellen ermöglichen, aber kein Chaos in gesunden Geweben verursachen, geht weiter.
Forscher der Universität Uppsala und des Karolinska-Instituts in Stockholm, beide in Schweden - zusammen mit Kollegen der Universität Oxford in Großbritannien - haben möglicherweise genau das getan, indem sie eine neue Technik entwickelt haben, die zeigt, wie Medikamente die neue Krebsziel-Dihydroorotat-Dehydrogenase hemmen ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - ein Assistenzprofessor in der Abteilung für Mikrobiologie, Tumor- und Zellbiologie am Karolinska-Institut - sagte Medizinische Nachrichten heute über die Forschung des Teams.
"Die Möglichkeit, Krebszellen selektiv abzutöten und dabei gesundes Gewebe unberührt zu lassen, wurde kürzlich vom Labor von Sonia Lain [… am] Karolinksa-Institut entdeckt, das DHODH-Inhibitoren in einem unvoreingenommenen Screening […] auf eine breite Antikrebsaktivität identifizierte", sagte er.
Es ist jedoch technisch sehr schwierig zu untersuchen, welche Medikamente membrangebundene Proteine wie DHODH effektiv ausschalten. Das Team musste eine neue Technik entwickeln, um diese Schwierigkeiten zu überwinden.
Chemie und Computersimulation
DHODH ist ein Enzym, das sich in den Membranen der Mitochondrien befindet, den Kraftwerken der Zellen. Hier ist es an der Synthese neuer Bausteine für die DNA, den genetischen Code, beteiligt. Dieser Prozess ist für die Zellteilung von entscheidender Bedeutung, und es hat sich gezeigt, dass das Abschalten Brustkrebszellen effektiv abtötet.
Mithilfe einer chemischen Technik namens native Massenspektrometrie konnte das Forscherteam bestimmen, welche Moleküle an DHODH binden.
Wissenschaftler testen häufig neue Arzneimittelverbindungen an Enzymen, nachdem sie aus Zellen isoliert wurden. Zellmembranen enthalten jedoch eine Vielzahl von Lipiden - oder Fettmolekülen -, weshalb Prof. Landreh und seine Kollegen DHODH in Kombination mit Lipiden aus Mitochondrien untersuchten.
Die Ergebnisse des Teams zeigen, dass das potenzielle Krebsmedikament-Brequinar DHODH in Gegenwart von Lipiden viel stärker hemmt.
"Zu unserer Überraschung sahen wir, dass ein Medikament besser an das Enzym zu binden schien, wenn lipidähnliche Moleküle vorhanden waren", sagt Prof. Landreh.
Als nächstes Erik Marklund, Ph.D. - vom Department of Chemistry der Universität Uppsala - und sein Team verwendeten molekulardynamische Simulationen, um zu zeigen, wie diese Wechselwirkungen zwischen DHODH, Lipiden und Brequinar stattfinden.
Medikament ahmt natürliches Substrat nach
Das Coenzym Q10 aktiviert DHODH. Marklunds Analyse zeigte, wie Q10 an DHODH bindet: Lipide werden benötigt, um die Wechselwirkung zwischen den beiden Partnern zu stabilisieren.
„Unsere Simulationen zeigen, dass das Enzym einige Lipide als Anker in der Membran verwendet. Bei der Bindung an diese Lipide faltet sich ein kleiner Teil des Enzyms zu einem Adapter, mit dem das Enzym sein natürliches Substrat aus der Membran herausheben kann “, erklärt Marklund.
"Es scheint, dass das Medikament, da es an derselben Stelle bindet, denselben Mechanismus nutzt", fügt er hinzu.
In dem Artikel empfiehlt er ferner, dass DHODH-Inhibitoren entwickelt werden sollten, um diese Wechselwirkung zwischen dem Enzym und den Lipiden gezielt zu nutzen.
Der Co-Autor Prof. Sir David Lane vom Karolinska-Institut kommentiert die Auswirkungen der Forschung wie folgt: „Die Studie hilft zu erklären, warum einige Medikamente unterschiedlich an isolierte Proteine und Proteine in Zellen binden.“
"Durch die Untersuchung der nativen Strukturen und Mechanismen für Krebsziele kann es möglich werden, ihre ausgeprägtesten Merkmale zu nutzen, um neue, selektivere Therapeutika zu entwickeln."
Prof. Sir David Lane
Wie plant das Team, diese Entdeckung im Kampf gegen Krebs einzusetzen?
"Die Gruppe möchte nun die spezifische Membranbindungsfähigkeit von DHODH nutzen, um ihre Inhibitoren besser auf eine spezifischere Hemmung des Enzyms in Krebszellen abzustimmen." Prof. Landreh erzählte MNT.
