Das Selbstzerstörungssystem in TB-Bakterien kann zu einem „perfekten Medikament“ führen.
Neue Forschungen untersuchen die Struktur eines natürlichen Selbstzerstörungsmechanismus im Bakterium, der beim Menschen Tuberkulose verursacht. Die Nutzung dieses Mechanismus unter Verwendung dieser neuen Erkenntnisse könnte bald zu besseren Behandlungen führen.
In den USA traten 2017 mehr als 9.000 Fälle von Tuberkulose (TB) auf.
Obwohl die USA eine der niedrigsten TB-Raten weltweit aufweisen, bleibt die Krankheit eine der zehn häufigsten Todesursachen weltweit.
Tatsächlich schätzt die Weltgesundheitsorganisation (WHO), dass 2017 etwa 10 Millionen Menschen an Tuberkulose litten und 1,6 Millionen Menschen daran starben.
Um wirksamere Medikamente gegen TB zu entwickeln, machte sich ein internationales Forscherteam daran, ein Toxin-Antitoxin-System zu untersuchen, das das TB-Bakterium auf natürliche Weise enthält.
Die Wissenschaftler - unter der Leitung von Annabel Parret vom Europäischen Labor für Molekularbiologie in Hamburg - erläutern ihre Bemühungen und erläutern ihre Ergebnisse in der Zeitschrift Molekulare Zelle.
Untersuchung des Toxin-Antitoxin-Systems
Wie Parret und ihr Team in ihrer Arbeit erklären, haben Bakterienzellen häufig ein Toxin-Antitoxin-System, das eine wichtige Rolle bei der Reaktion und Anpassung der Bakterien an Stressbedingungen spielt. Solche Zustände umfassen Hunger oder Behandlung mit Antibiotika.
Das System besteht aus einem toxischen Protein und einem toxinneutralisierenden Gegenmittel oder Antitoxin. Unter normalen Bedingungen blockiert das Antitoxin die Aktivität des Toxins. Unter stressigen Umständen - beispielsweise unter Antibiotikabehandlung - wird das Antitoxin jedoch schnell abgebaut und das Toxin aktiviert.
Das Genom von Mycobacterium tuberculosis hat rund 80 Gruppen von Genen. Von diesen codieren drei Gene Antitoxine, die für das Leben und die gute Funktion des Bakteriums wesentlich sind.
Also haben Parret und Kollegen die Toxine, die diese drei Antitoxin-kodierenden Gene ergänzen würden, näher beleuchtet, in der Hoffnung, dass sie sie "für die Entwicklung neuartiger Anti-TB-Therapien" "nutzen" könnten.
Insbesondere stützten sich die Forscher auf frühere Studien und konzentrierten sich nur auf eines dieser drei Toxin-Antitoxin-Systeme.
Sie haben sich für dieses spezielle System entschieden, weil hier die Wirkung des Toxins viel stärker ist als in anderen Systemen: Wenn das „Gegenmittel“ nicht vorhanden ist, tötet das Toxin einfach das TB-Bakterium ab.
Also untersuchten die Wissenschaftler die Struktur dieses Systems. Wie Parret erklärt: "Unser Ziel war es, die Struktur des [Toxin-Antitoxin] -Systems zu sehen, damit wir versuchen können, es zu verstehen und sogar zu manipulieren."
Auf dem Weg zum „perfekten TB-Medikament“
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass die Struktur dieses Systems den Toxinen von Cholera und Diphtherie sehr ähnlich sieht. „Es sieht aus wie ein Diamant und ist sehr stabil“, sagt Studienkoautor Matthias Wilmanns.
Anhand eines Mausmodells der TB-Infektion und der Antibiotikabehandlung untersuchten sie das Verhalten des Toxin-Antitoxin-Systems.
Sie zeigten, dass das Toxin, wenn es sich von seinem Gegenmittel trennt, aktiv wird und NAD + -Moleküle „wegfrisst“, die für das Leben der Zelle unverzichtbare zelluläre Metaboliten sind.
Schließlich tötet der fortschreitende Abbau der Moleküle alle Bakterienzellen nacheinander ab. Die Forscher hoffen, diesen natürlichen Selbstzerstörungsmechanismus nutzen zu können, um neue, wirksamere Medikamente gegen TB zu entwickeln.
Tatsächlich erklärt Parret: „Unsere Mitarbeiter in Toulouse konnten bereits die Lebensdauer von mit TB infizierten Mäusen verlängern, indem sie das Toxin auf kontrollierte Weise aktivierten.“
„Wenn wir bei TB-Patienten Moleküle finden, die das [Toxin-Antitoxin] -System stören und damit den Zelltod auslösen können, wäre dies das perfekte Medikament […]. Wenn es uns gelingt, könnte dies ein neuer Ansatz zur Behandlung von TB und anderen Infektionskrankheiten sein. “
Annabel Parret
