Wissenschaftler haben möglicherweise den besten Zeitpunkt für die Verabreichung von Chemopharmaka gefunden
Die beste Tageszeit, um Krebspatienten das Chemotherapeutikum Cisplatin zu verabreichen, könnte laut neuen Forschungen zu biologischen Uhren und zur DNA-Reparatur sein, wenn ihr gesundes Gewebe damit beschäftigt ist, beschädigte DNA zu reparieren.
Die Studie, jetzt veröffentlicht in PNASist der erste, der die DNA-Reparatur im gesamten Genom eines Säugetiers innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung mit Cisplatin kartiert.
Die Forscher hinter der Studie kartierten die DNA-Reparatur in einem Mausgenom und identifizierten spezifische Gene und Zeitpunkte.
„Wir haben festgestellt“, erklärt der leitende Studienautor Aziz Sancar, Professor für Biochemie und Biophysik an der Universität von North Carolina in Chapel Hill, „dass es fast 2.000 Gene gibt, von denen verschiedene Teile zu unterschiedlichen Zeiten repariert werden des Tages, abhängig vom Gen.
Bei einer Maus scheint die geschäftigste Zeit für die DNA-Reparatur in gesundem Gewebe vor dem Morgengrauen und vor der Dämmerung zu liegen.
DNA-Reparatur und biologische Uhren
Prof. Sancar, der 2015 für seine Arbeit an den „mechanistischen Studien zur DNA-Reparatur“ den Nobelpreis für Chemie erhielt, ist der Ansicht, dass wir die Krebsbehandlung verbessern können, indem wir besser verstehen, wie DNA-Reparatur und biologische Uhren im gesamten Genom und in verschiedenen Bereichen zusammenarbeiten Organe. "
Alle Organismen haben biologische Uhren in Form spezifischer Proteine in jeder Zelle nahezu aller Organe und Gewebe.
Die Gene, die für biologische Uhrproteine kodieren und diese steuern, sind in einer Vielzahl von Arten ähnlich - von Pilzen über Fruchtfliegen und Mäuse bis hin zu Menschen.
Sie regulieren alle biologischen Prozesse, die einem ungefähr 24-Stunden-Tagesmuster oder einem zirkadianen Rhythmus folgen, und sie sind entscheidend für ein gesundes Funktionieren von Organen und Gewebe.
Gegenwärtig wissen wir jedoch wenig über das Zusammenspiel zwischen biologischen Uhrgenen und anderen molekularen Prozessen wie der DNA-Reparatur, die im Körper ständig stattfindet, da sie sich gegen DNA-Schäden verteidigt - wie sie beispielsweise durch ultraviolettes Licht verursacht werden .
Cisplatin und Chronotherapie
Cisplatin ist ein Chemotherapeutikum, das häufig bei der Behandlung vieler Krebsarten eingesetzt wird, darunter Eierstockkrebs, Lungenkrebs, Blasenkrebs, Hodenkrebs sowie Kopf- und Halskrebs. Es tötet Krebszellen ab, indem es die DNA beschädigt, die DNA-Reparatur stört und die Zellen zum Selbstmord veranlasst.
Leider ist die Nützlichkeit des Arzneimittels durch schwerwiegende Nebenwirkungen eingeschränkt - insbesondere ist es für die Leber, die Nieren, das Gehirn und den Rest des Nervensystems toxisch.
Die Forscher sind bestrebt, Wege zu finden, um die Nebenwirkungen der Cisplatin-Behandlung zu reduzieren. Ein relativ neues Gebiet, das dieses Ziel verfolgt, ist die Chronotherapie, ein Ansatz, bei dem Medikamente zu einem Zeitpunkt verabreicht werden, der der biologischen Uhr entspricht.
Studien haben gezeigt, dass eine Chronotherapie unter anderem bei der Behandlung von Erkrankungen wie Epilepsie, Sodbrennen und Asthma wirksam sein könnte.
Die Chronotherapie von Krebsmedikamenten war bereits Gegenstand mehrerer Studien. Diese haben versucht, die beste Tageszeit zu bestimmen, zu der das Medikament maximale Antikrebswirkungen und minimale Nebenwirkungen hat.
Bisher waren die Ergebnisse solcher „Chronochemotherapie“ -Studien enttäuschend. Prof. Sancar glaubt jedoch, dass der Fehler in der Tatsache liegen könnte, dass diese Studien einen „empirischen“ Ansatz gewählt haben, bei dem Ärzte die Medikamente zu verschiedenen Tageszeiten verabreichen und dann feststellen, welche die besten Ergebnisse erzielt haben.
Ein Ansatz, der den Zeitpunkt der DNA-Reparatur berücksichtigt - ein wichtiger biologischer Prozess bei Krebs und normalen Zellen - könnte erfolgreicher sein. Dies ist der Blickwinkel, den Prof. Sancar und seine Kollegen erforschen wollten.
Genomreparatur unter Führung von zwei biologischen Uhren
In ihrer neuen Studie entdeckten sie, dass „die Genomreparatur durch zwei circadiane Programme gesteuert wird“. Ein Programm betrifft die Transkription von Genen, das andere nicht.
Die Transkription ist der Mechanismus, durch den der im Genom enthaltene Code an die Zelle abgegeben wird, indem er von der DNA-Doppelhelix in einen einzelnen RNA-Strang transkribiert wird. Der Code enthält Anweisungen zur Herstellung eines Proteins oder zur Regulierung eines Zellprozesses.
Die Wissenschaftler entdeckten, dass die DNA-Reparatur der transkribierten Teile von Genen kurz vor Sonnenaufgang oder kurz vor Einbruch der Dunkelheit am aktivsten war, während die DNA-Reparatur nicht transkribierter Teile normalerweise kurz vor Einbruch der Dunkelheit am aktivsten war.
Prof. Sancar sagt, dass sie noch viel darüber lernen müssen, wie biologische Uhren mit „grundlegenden Mechanismen der DNA-Reparatur“ interagieren.
Er und sein Team sind jedoch der Ansicht, dass mehr Wissen über diese Wechselwirkung wichtig sein könnte, um Krebs zu verlangsamen, indem die Chemotherapie optimiert und gleichzeitig die Nebenwirkungen verringert werden.
"Unsere Arbeit legt nahe, dass es am besten ist, Patienten Cisplatin zu verabreichen, wenn ihre normale Zell-DNA-Reparatur ihren Höhepunkt erreicht hat."
Prof. Aziz Sancar
