Wie verursachen alte Viren MS und andere neurologische Erkrankungen?
Alte Viren haben Spuren in unserer DNA hinterlassen. Forscher glauben, dass diese zu neurologischen Zuständen beitragen. Könnte die Hemmung unserer viralen Passagiere den Weg für zukünftige Behandlungen ebnen?
Transponierbare Elemente, die Wissenschaftler auch Transposons oder springende Gene nennen, sind DNA-Abschnitte, die die Fähigkeit besitzen, sich in unserem Genom zu bewegen.
Wissenschaftler können eine Art von Transposon - humane endogene Retroviren (HERVs) - auf alte Retroviren zurückführen, die sich vor Millionen von Jahren in das menschliche Genom eingefügt haben. HERVs machen etwa 8% unserer DNA aus.
Einige HERVs haben entscheidende Funktionen bei Prozessen wie der Embryonalentwicklung. Aber die meisten HERVs ruhen und werden durch DNA-Modifikationen zum Schweigen gebracht.
In einem kürzlich erschienenen Übersichtsartikel in Grenzen in der GenetikForscher der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf erläutern, wie einige HERVs reaktiviert werden und unser Gehirn und das Zentralnervensystem zerstören können.
HERVs bei neurologischen Erkrankungen
Bereits 1989 identifizierte Hervé Perron, damals an der Universität von Grenoble in Frankreich, als erster das Vorhandensein von Viruspartikeln in Zellkulturen, die aus der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) einer Person mit Multipler Sklerose (MS) isoliert wurden. Er entdeckte später, dass diese aus einem Transposon namens HERV-W stammten.
Die Aktivierung dieses ruhenden HERV führt zu einer Immunreaktion. HERV-W-Hüll-RNA (ENV) und -Protein sind in zunehmendem Maße im Serum und CFS von Menschen mit MS vorhanden, jedoch nur selten bei Menschen ohne diese Erkrankung.
„Durch die Verknüpfung dieser HERV-Reaktivierung mit Autoimmunangriffen bei MS wurde festgestellt, dass HERV-Proteine eine Immunantwort gegen Myelin auslösen können, die in Mausmodellen eine MS-ähnliche Erkrankung auslöst“, erklärt Patrick Kuery, Professor für Neurodegeneration und leitender Review-Autor.
Mehrere Trigger können HERVs reaktivieren. Eine davon ist die Infektion mit gängigen Viren wie dem Epstein-Barr-Virus, das eine infektiöse Mononukleose verursacht, und anderen Mitgliedern der Herpesvirus-Familie.
Untersuchungen legen auch nahe, dass Immunsystemmediatoren und Umweltfaktoren wie Ernährung und Medikamente HERVs wieder einschalten können, obwohl es derzeit nur begrenzte Hinweise gibt.
MS ist nicht die einzige neurologische Erkrankung, bei der Wissenschaftler eine HERV-Beteiligung vermuten. Eine Reihe von Studien hat die Reaktivierung von HERV-K bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS), einer Form der Motoneuronerkrankung, impliziert.
Wenn es um Schizophrenie geht, ist der Fall weniger klar.
"Es wurde berichtet, dass HERV-Proteine die Expression von Schizophrenie-verknüpften Genen in kultivierten menschlichen Gehirnzellen erhöhen", erklärt Kuery. "Studien zu Schizophrenie [Patienten] zeigen jedoch inkonsistente Veränderungen der HERV-Expression in Blut, Liquor und postmortalem Hirngewebe im Vergleich zu gesunden Kontrollen."
Kann die Deaktivierung von HERV die MS verbessern?
Bei MS greift das Immunsystem das Myelin an, die Schutzschicht, die viele Neuronen im Zentralnervensystem bedeckt.
Die Reparatur dieses Myelinschadens, indem die Zellen im ZNS Neuronen remyelinisieren können, kann sich als wirksame Strategie zur Behandlung von MS erweisen.
Seit der Identifizierung von HERV-W bei MS-Patienten war Perron Mitbegründer des Pharmaunternehmens GeNeuro und entwickelte einen monoklonalen Antikörper namens GNbAC1, der auf das HERV-W-ENV-Protein abzielt. Wissenschaftler testen den Antikörper derzeit in klinischen Studien.
In einem kürzlich erschienenen Artikel in Verfahren der National Academy of Sciences der Vereinigten Staaten, Kuery, Perron und Kollegen haben sich eingehender mit dem Mechanismus befasst, der HERV-W mit MS verbindet.
Das Team fand Zellen, die das HERV-W ENV-Protein enthielten, in unmittelbarer Nähe zu Neuronen im Gehirngewebe von MS-Patienten, insbesondere in Bereichen, die chronische und akute MS-Läsionen enthielten.
Dr. Tobias Derfuss, Professor für klinische Neuroimmunologie an der Universität Basel in der Schweiz, war Hauptforscher einer der klinischen Studien zur Untersuchung der Verwendung von GNbAC1 bei MS und Mitglied des Lenkungsausschusses für eine weitere Studie.
Schreiben in Therapeutische Fortschritte bei neurologischen StörungenDr. Derfuss kommentiert: "Dieser Behandlungsansatz von GNbAC1 und das Konzept einer HERV-assoziierten Pathophysiologie bei MS sind weiterhin umstritten."
Er erklärt, dass die Ergebnisse der klinischen Studien, in denen GNbAC1 zur Behandlung von MS untersucht wurde, darauf hinweisen, dass der Antikörper das Immunsystem nicht daran hindert, Myelin anzugreifen, was bedeutet, dass er MS nicht verhindert.
Der Antikörper kann andererseits die Remyelinisierung ankurbeln.
„Pharmakodynamische und bildgebende Daten zeigen keine immunmodulatorischen Wirkungen von GNbAC1. MRT-Veränderungen während einer Phase-IIb-Studie mit GNbAC1 sind mit der Remyelinisierung vereinbar. “
Dr. Tobias Derfuss
MS ist eine komplexe Krankheit, und Wissenschaftler verstehen die Biologie von HERVs nicht vollständig. Ein HERV-modifizierendes Therapeutikum mag sich als vielversprechende Behandlung für Menschen mit MS erweisen, aber sein wahres Potenzial bleibt abzuwarten.
