Das experimentelle Medikament zielt auf die Hauptschwäche von Prostatakrebs ab
Eine bedeutende Anzahl von Männern in den USA und auf der ganzen Welt hat die Diagnose Prostatakrebs. In einigen Fällen sind wiederkehrende Tumoren so widerstandsfähig, dass sie nicht auf die Behandlung ansprechen. Neue Forschungen haben möglicherweise herausgefunden, warum und möglicherweise wie diese hartnäckigen Tumoren zerstört werden können.
Das National Cancer Institute (NCI) schätzt, dass 2018 bei 164.690 Menschen Prostatakrebs diagnostiziert wird.
Sie schlagen vor, dass mehr als 11 Prozent der Männer diese Diagnose irgendwann im Laufe ihres Lebens erhalten werden.
Behandlungen für Prostatakrebs können Strahlentherapie, Hormontherapie und Chemotherapie umfassen.
Leider sprechen Tumore, die nach der Erstbehandlung erneut auftreten, in vielen Fällen nicht mehr auf die Therapie an.
In einer wegweisenden Studie haben Wissenschaftler der University of California in San Francisco (UCSF) nicht nur die Faktoren ermittelt, die einige Prostatakrebserkrankungen so widerstandsfähig machen, sondern auch ein experimentelles Medikament identifiziert, das diese Abwehrkräfte neutralisieren und die Tumore beseitigen kann.
"Wir haben gelernt", sagt der leitende Studienautor Davide Ruggero, "dass Krebszellen von der Proteinsynthese" abhängig "werden, um ihren Bedarf an schnellem Wachstum zu steigern, aber diese Abhängigkeit ist auch eine Gefahr: Zu viel Proteinsynthese kann toxisch werden. ”
"Wir haben die molekularen Beschränkungen entdeckt, die es Krebszellen ermöglichen, ihre Sucht unter Kontrolle zu halten, und haben gezeigt, dass sie, wenn wir diese Beschränkungen entfernen, unter dem Druck ihrer eigenen Gier nach Protein schnell ausbrennen."
Die Ergebnisse der Forscher wurden in der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaftliche translationale Medizin.
Aggressive Formen steuern die Proteinsynthese
Frühere Forschungen von Ruggero und anderen Forschern haben ergeben, dass zahlreiche Krebsarten an Proteinen „hängen“ - sie enthalten genetische Mutationen, die eine hohe Geschwindigkeit der Proteinsynthese fördern. Dieser Überschuss, erklärt der Wissenschaftler, könnte tatsächlich den Prozess des Zelltods auslösen.
Dies ist Teil der zellulären Stressreaktion, die alle Veränderungen umfasst, die in einer Zelle infolge der Exposition gegenüber Stressfaktoren in ihrer unmittelbaren Umgebung auftreten.
Dies scheint jedoch nicht der Fall zu sein, wenn es sich um elastische Prostatakrebszellen handelt. Diese, erklären Ruggero und sein Team, enthalten oft nicht eine, sondern mehrere genetische Mutationen, die zu einer erhöhten Proteinproduktion führen.
Entgegen allen Erwartungen löst dies jedoch keinen Zelltod bei Prostatakrebstumoren aus. Die Wissenschaftler fragten also: Wie schützen diese Krebsarten ihre eigene Integrität und wie können wir diesen Abwehrmechanismus stören?
Um diese Frage zu beantworten, arbeiteten die Forscher mit Mäusen, die gentechnisch verändert wurden, um Prostatakrebs zu entwickeln - insbesondere mit Tumoren, die ein Paar genetischer Mutationen aufweisen, die bei fast der Hälfte aller Personen mit behandlungsresistentem Prostatakrebs gefunden wurden.
Diese Mutationen fördern die Überexpression des MYC-Onkogens (das das Wachstum von Krebs fördert) und hemmen die Expression des Gens PTEN (das mit der Tumorsuppression in Verbindung gebracht wurde).
Zur Überraschung des Teams wiesen Prostatakrebserkrankungen, bei denen diese Mutationen auftraten, auch eine geringere Proteinsynthese auf - im Gegensatz zu weniger aggressiven Krebsarten, bei denen nur eine Mutation auftrat.
"Ich habe 6 Monate lang versucht zu verstehen, ob dies tatsächlich passiert ist, weil es überhaupt nicht das ist, was wir erwartet haben", gesteht der Co-Autor der Studie, Crystal Conn.
Experimentelles Hirnarzneimittel erweist sich als wirksam
Was Conn schließlich verstand, war, dass die Mutationspaare, die die Expression von MYC und PTEN kontrollierten, zusammengenommen auch etwas aktivierten, das als "ungefaltete Proteinantwort" auf zellulärer Ebene bezeichnet wurde.
Diese Reaktion ermöglicht es den Krebszellen, gegen zellulären Stress resistent zu werden, indem die Proteinsynthese gesenkt wird. Dies geschieht, indem ein Protein namens eIF2a, das die Proteinproduktion erleichtert, in eine andere Art von Protein namens P-eIF2a umgewandelt wird. Dies hat den gegenteiligen Effekt: die Synthese herunter zu regulieren.
Weitere Analysen an menschlichen Prostatakrebstumoren ergaben, dass hohe P-eIF2a-Spiegel ein starker Prädiktor für negative Gesundheitsergebnisse bei Patienten mit widerstandsfähigen Krebsarten sind.
Daher beschlossen die Forscher, zu testen, ob die Blockierung der P-eIF2a-Produktion die Reaktion der Krebszellen auf zellulären Stress verändern und sie für den Zelltod anfällig machen würde.
Sie arbeiteten mit Peter Walter zusammen, ebenfalls von der UCSF, dessen eigenes Forscherteam herausfand, dass ein Molekül, das als integrierter Stress-Response-Inhibitor (ISRIB) bezeichnet wird, die Wirkung von P-eIF2a umkehren kann.
ISRIB wurde bisher nicht als nützliches Instrument bei der Krebsbehandlung angesehen. Stattdessen verwendeten Walter und sein Labor es als Medikament, das die Auswirkungen schwerer Hirnschäden bei Nagetieren umkehren könnte.
Der Mechanismus, durch den dies geschieht, besteht jedoch wahrscheinlich darin, die Proteinsynthese in betroffenen Neuronen hoch zu regulieren.
"Schöne wissenschaftliche Arbeit"
In der neuen Studie verabreichten Conn und ihr Team Mäusen mit Prostatakrebs ISRIB. Sie testeten es auch an menschlichen Prostatakrebs-Zelllinien in vitro.
Die Ergebnisse waren vielversprechend; Das Molekül stellte eine hohe Geschwindigkeit der Proteinsynthese bei aggressivem Krebs mit kombinierten genetischen Mutationen wieder her und setzte sie so anhaltendem zellulärem Stress aus und löste Apoptose oder Zelltod aus.
Außerdem stellten die Forscher fest, dass ISRIB keine Auswirkungen auf gesunde Zellen hat, die das Krebsgewebe umgeben.
Das Team führte dann einige Experimente an Mäusen durch, die Transplantationen von menschlichem Prostatakrebsgewebe erhielten - ein Prozess, der als „vom Patienten stammende Xenotransplantate“ bekannt ist.
Sie fanden heraus, dass die Tiere, die Proben von aggressiven Tumoren - mit den MYC / PTEN-Mutationen - erhielten, sehr gut auf ISRIB reagierten und ihre Tumoren drastisch schrumpften.
Mäuse, die weniger aggressive Prostatakrebs-Tumortransplantate erhielten, zeigten nur eine vorübergehende Verlangsamung des Tumorwachstums.
"Zusammen zeigen diese Experimente, dass das Blockieren der P-eIF2a-Signalübertragung mit ISRIB sowohl das Fortschreiten des Tumors verlangsamt als auch die Zellen abtötet, die bereits fortgeschritten oder metastasiert sind, um aggressiver zu werden", erklärt Conn.
Und Co-Autor Peter Carroll fügt hinzu: „Dies ist eine wunderschöne wissenschaftliche Arbeit, die zu dringend benötigten neuartigen Behandlungsstrategien für Männer mit sehr fortgeschrittenem Prostatakrebs führen könnte.“
