Autismus-Prognose: Elterngene "unglaublich nützlich"
Während ein Hauptrisikogen ein Individuum anfällig für Autismus oder eine andere neurologische Entwicklungsstörung machen kann, entscheidet die gesamte Sammlung der damit verbundenen Veränderungen in seiner DNA, ob sie es entwickeln und wie schwer es wird.
Zu diesem Schluss kamen die Forscher, nachdem sie Entwicklungs-, kognitive und Genomsequenzierungsdaten von Hunderten von Menschen mit bekannten Risikogenen zusammen mit denen ihrer Eltern und Geschwister analysiert hatten.
Sie schlagen vor, dass ihre Ergebnisse erklären, warum zwei Personen mit demselben Risikogen, auch als „primäre Mutation“ bekannt, sehr unterschiedliche Symptome der damit verbundenen neurologischen Entwicklungsstörung aufweisen können.
"Zum Beispiel", sagt der leitende Studienautor Santhosh Girirajan, Associate Professor für Biochemie und Molekularbiologie an der Pennsylvania State University im University Park, "wenn Eltern und Kind dieselbe primäre Mutation haben, aber nur das Kind die Störung entwickelt."
Er erklärt, dass bei der Diagnose einer Störung wie Autismus der Schwerpunkt auf der Suche nach der Ursache in der Regel auf der Identifizierung der „einen primären Mutation“ liegt.
Dieser Ansatz erklärt jedoch nicht, warum viele Menschen mit derselben primären Mutation sehr unterschiedliche Symptome haben können.
"Genetische Sequenzierungswerkzeuge können eine große Anzahl von Mutationen im Genom einer Person aufdecken", bemerkt er.
Die Forscher haben ihre Ergebnisse nun in der Zeitschrift veröffentlicht Genetik in der Medizin.
Autismus und ADHS
Neuroentwicklungsstörungen sind „häufige und weit verbreitete“ Zustände, die sich auf Bewegung, Sprache, soziale Fähigkeiten, Kommunikation und Emotionen auswirken.
Typische Beispiele sind Autismus - oder genauer gesagt Autismus-Spektrum-Störung (ASD) - und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS).
Solche Störungen können auf frühes Wachstum und Entwicklung des Gehirns zurückgeführt werden. Die genauen Ursachen sind jedoch unbekannt. Es wird angenommen, dass genetische, umweltbedingte und biologische Faktoren eine Rolle spielen.
Menschen mit ASD stehen vor Herausforderungen bei der Kommunikation und Interaktion sowie beim Verstehen und Ausdrücken von Emotionen.
Sie reagieren oft anders, lernen und achten anders auf andere, und sie wiederholen möglicherweise auch bestimmte Verhaltensweisen und bevorzugen die gleichen täglichen Routinen. Die Anzeichen beginnen normalerweise früh im Leben und setzen sich im Erwachsenenalter fort.
Einige Menschen mit ASD können alleine gut zurechtkommen, während andere möglicherweise viel Unterstützung im täglichen Leben benötigen.
Die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) schätzen, dass etwa 1 von 59 Kindern in den USA an ASD leidet und dass bei Jungen etwa viermal häufiger eine ASD diagnostiziert wird als bei Mädchen.
ADHS ist „eine der häufigsten“ neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern. Es wird oft in der Kindheit diagnostiziert und bleibt normalerweise bis zum Erwachsenenalter bestehen.
ADHS führt nicht nur dazu, dass Kinder „übermäßig aktiv“ sind, sondern kann auch ihre Fähigkeit beeinträchtigen, aufmerksam zu sein und impulsives Verhalten zu kontrollieren, ohne über die Konsequenzen nachzudenken.
Eine nationale Umfrage ergab, dass es 2016 in den USA rund 6,1 Millionen Kinder gab, bei denen jemals ADHS diagnostiziert worden war. Diese Zahl entspricht fast 1 von 10 Personen im Alter von 2 bis 17 Jahren in der US-Bevölkerung.
Krankheitsassoziierte Mutationen
Girirajan und seine Kollegen untersuchten Personen mit einer von zwei „krankheitsassoziierten Mutationen“, von denen bekannt ist, dass sie mit neurologischen Entwicklungsstörungen zusammenhängen.
Den Mutationen fehlen Abschnitte des genetischen Materials auf Chromosom 16. Eine Mutation heißt 16p11.2 und die andere heißt 16p12.1. Beide werden auf einem „globalen Bildschirm für Kinder mit Entwicklungsverzögerungen“ angezeigt.
Girirajan erklärt, dass bei 95 Prozent der Kinder, die 16p12.1 tragen, die Mutation von einem Elternteil weitergegeben wurde. Dies bedeutet, dass „jeder Unterschied in den klinischen Merkmalen zwischen Eltern und Kind auf den genetischen Hintergrund zurückzuführen ist“, stellt er fest.
Ihre Analyse ergab, dass Menschen mit einer der primären Mutationen, die auch klinische Anzeichen der assoziierten Störung zeigten, „signifikant mehr Mutationen im genetischen Hintergrund“ aufwiesen als Eltern oder Geschwister, die ebenfalls „Trägerfamilienmitglieder“ waren.
Die Forscher zeigten auch, dass ein Zusammenhang zwischen der Anzahl der Mutationen und bestimmten charakteristischen Merkmalen der assoziierten Störung besteht, wie z. B. der Kopfgröße im Fall einer 16p11.2-Deletion, die ein „Merkmal der kognitiven Entwicklung“ ist.
"Je mehr Mutationen Sie haben", bemerkt Girirajan, "desto mehr verschiedene Arten von Kombinationen haben Sie, die möglicherweise klinische Merkmale hervorrufen können."
Er erklärt weiter, dass die primäre Mutation wahrscheinlich nur von einem Elternteil weitergegeben wird, die meisten Veränderungen im genetischen Hintergrund eines Individuums jedoch von beiden Elternteilen stammen. Aber das „Kind hat am Ende mehr als das, was beide Elternteile einzeln hatten.“
Die Bedeutung der Familiengeschichte
Es könnte sogar sein, dass der Elternteil, der die primäre Mutation nicht weitergegeben hat, die meisten Mutationen - die im genetischen Hintergrund des Individuums enden - weitergibt, die zur Entwicklung und zu den Merkmalen der Krankheit beitragen.
"Dies zeigt uns, dass es unglaublich nützlich ist, Informationen über die Familiengeschichte und das genetische Profil der Eltern zu erhalten, wenn versucht wird, eine Diagnose zu stellen", fordert Girirajan.
Er und seine Kollegen schlagen vor, dass die primäre Mutation das Individuum dazu veranlasst, anfällig für die jeweilige Störung zu sein, und dass der genetische Hintergrund den Verlauf der Krankheitsentwicklung und deren klinische Manifestation festlegt.
Es könnte auch eine komplexere Situation sein als ein einfaches Ein- oder Ausschalten. Es könnte zum Beispiel sein, dass eine Art der primären Mutation ein Individuum weniger empfindlich macht und eine andere eine andere empfindlicher für die Entwicklung der Krankheit macht.
In diesem Fall würde das erste Individuum viel mehr Mutationen in seinem genetischen Hintergrund erfordern, um Symptome zu erzeugen, die so schwerwiegend sind wie die des zweiten Individuums, dessen primäre Mutation sie empfindlicher machen würde.
Zeitnahere, genauere Prognosen
Auf diese Weise könnte die primäre Mutation über mehrere Generationen weitergegeben werden, aber die Symptome bleiben mild, bis ein Kind zufällig auch viele Mutationen in seinem genetischen Hintergrund erbt.
Die Forscher planen nun, ihre Studie auf die nichtkodierenden Bereiche des Genoms auszudehnen. Bisher haben sie sich nur auf den kleinen Prozentsatz konzentriert, der für Proteine kodiert.
Sie hoffen, dass ihre Ergebnisse eines Tages den Klinikern helfen werden, ihre Patienten besser zu informieren und genauere Prognosen zu erhalten, bevor die Rehabilitation früher Wirkung zeigt.
Dies würde zum Beispiel bedeuten, dass „ein Patient mit der Sprachtherapie oder der körperlichen Rehabilitation beginnen könnte, bevor die Entwicklungsverzögerung eintritt“, schließt Girirajan.
"Unsere Arbeit zeigt, dass die primäre Mutation eine Person wahrscheinlich für eine Störung sensibilisiert, aber die Anzahl anderer Mutationen an anderer Stelle im Genom bestimmt tatsächlich die kognitiven Fähigkeiten und Entwicklungsmerkmale dieser Person."
Santhosh Girirajan
