Alzheimer: Dieser Antikörper kann eine Hirnverletzung stoppen
Antikörper, die toxische Proteinplaques im Gehirn von Mäusen entfernen können, können zu Behandlungen führen, die den durch Alzheimer verursachten Hirnschaden stoppen.
Zu diesem Schluss kamen die Forscher, nachdem sie Antikörper untersucht hatten, die auf das Apolipoprotein E (APOE) -Protein in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit abzielen.
Einer der Antikörper, die sie getestet haben, halbierte die Konzentrationen toxischer Plaques im Gehirn der Mäuse.
Die Forscher schlagen auch vor, dass die Antikörper, da sie nur auf das APOE-Protein in den Plaques und nicht auf die Plaques selbst abzielen, wahrscheinlich nur eine geringe Immunreaktion auslösen würden.
Eine große Immunantwort kann jedoch das Gehirn entzünden.
Die Forscher berichten über ihre Ergebnisse in einem Artikel, der in Kürze im Internet veröffentlicht wird Journal of Clinical Investigation.
Die Alzheimer-Krankheit zerstört Gehirnzellen
Die Alzheimer-Krankheit tötet Neuronen oder Gehirnzellen ab und untergräbt allmählich unsere Fähigkeit, sich zu erinnern, zu denken, ein Gespräch zu führen, Entscheidungen zu treffen und auf uns selbst aufzupassen.
Es ist die Hauptart der Demenz und die sechsthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten, wo 5,7 Millionen Menschen mit der Krankheit leben.
Mit zunehmendem Alter der US-Bevölkerung wird die Belastung durch Alzheimer und andere Demenzerkrankungen zwischen 2018 und 2050 von 277 Milliarden US-Dollar auf 1,1 Billionen US-Dollar steigen.
Obwohl bekannt ist, dass Veränderungen im Gehirngewebe auftreten, bevor die Verhaltenssymptome von Alzheimer auftreten, ist nicht klar, was die Krankheit verursacht, und es gibt derzeit keine Heilung oder Behandlung, die sie wirksam verlangsamt.
Während die Krankheit fortschreitet, stört sie den Stoffwechsel, die Reparatur und die Kommunikation in und zwischen Gehirnzellen, wodurch diese allmählich aufhören zu arbeiten und sterben.
Toxische Proteinplaques
Durch die Untersuchung des Gehirngewebes von Menschen, die zum Zeitpunkt ihres Todes Alzheimer hatten, haben die Forscher viel über die molekularen und biologischen Veränderungen gelernt, die im Verlauf der Krankheit auftreten.
Ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit sind Ablagerungen oder Plaques von Protein, die sich außerhalb der Gehirnzellen ansammeln und deren Funktion stören.
Der Hauptbestandteil der Plaques sind Fragmente eines natürlich vorkommenden Amyloid-Vorläuferproteins, von denen eines - Beta-Amyloid 42 genannt - als besonders toxisch für Gehirnzellen angesehen wird.
"Viele Menschen", erklärt der leitende Studienautor David Holtzman, Professor und Leiter der Abteilung für Neurologie an der Medizinischen Fakultät der Washington University in St. Louis, MO, "bauen über viele Jahre Amyloid auf, und das Gehirn kann es einfach." Ich werde es nicht los. “
Prof. Holtzman und sein Team sind bestrebt, einen Weg zu finden, um die Plaques aus dem Gehirn zu entfernen, vorzugsweise bevor sie die Möglichkeit haben, den Schaden zuzufügen, der die Gehirnfunktion stört.
Targeting des APOE-Proteins
Das Tragen einer Variante des APOE-Gens ist einer der stärksten Risikofaktoren für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit.
Das Tragen einer Variante, die das Risiko einer Krankheit erhöht, ist nicht dasselbe wie das Erben der Krankheit. Einige Menschen haben möglicherweise die Variante des Gens mit höherem Risiko und entwickeln die Krankheit nie.
Das APOE-Gen weist die Zellen an, wie das APOE-Protein hergestellt wird, das sich dann mit Lipiden zu Lipoproteinen verbindet, die dazu beitragen, Cholesterin und andere Fette im Blut zu transportieren. Dies ist wichtig, um die Gesundheit der Blutgefäße zu erhalten und Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorzubeugen.
Das Tragen der e4-Version von APOE erhöht jedoch das Risiko, an Alzheimer zu erkranken. Obwohl nicht klar ist, wie dies mit der Krankheitsursache zusammenhängt, haben Wissenschaftler herausgefunden, dass es mit mehr Amyloid-Plaques im Gehirn zusammenhängt. Die Amyloidplaques enthalten auch geringe Mengen des APOE-Proteins.
In früheren Arbeiten haben Prof. Holtzman und Kollegen gezeigt, wie ein DNA-basiertes Molekül, das als „Antisense-Oligonukleotid“ bekannt ist und die Produktion des APOE-Proteins stört, die Hirnschädigung in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit halbierte.
Obwohl es eine bedeutende Errungenschaft ist, den durch die Plaques verursachten Schaden zu verringern, wäre es noch besser, sie insgesamt loszuwerden. Aus diesem Grund machte sich das Team an die neue Studie.
Targeting des APOE-Proteins mit Antikörpern
Als sie untersuchten, wie Antikörper helfen könnten, stellten die Forscher fest, dass es eine Gruppe von ihnen gibt, die an das APOE-Protein bindet. Dies ist eine Aktion, die patrouillierende Immunzellen auffordert, den Antikörper und das gebundene Protein zu entsorgen.
Dies führte sie zu der Frage, ob die Beschwörung von Immunzellen zum Abtransport von Antikörpern, die an das APOE-Protein in den Plaques gebunden sind, sie auch dazu bringen könnte, das toxische Amyloidprotein wegzutragen.
Sie beschlossen, die Idee an Mäusen zu testen, die ein menschliches APOE-Gen trugen und gentechnisch verändert worden waren, um toxische Amyloid-Plaques zu entwickeln.
Die Forscher entwickelten eine Gruppe von Antikörpern, die das humane APOE-Protein erkennen und an dieses binden können.
Sie teilten die Mäuse in verschiedene Gruppen ein und gaben ihnen wöchentliche Injektionen. Jede Gruppe erhielt einen anderen Antikörper, wobei eine Gruppe ein Placebo erhielt. Dies dauerte 6 Wochen. Danach untersuchten die Forscher das Gehirn der Mäuse.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Plaquespiegel in der Gruppe der Mäuse, die einen Antikörper namens HAE-4 erhielten, halbiert wurden.
Die Forscher fanden auch heraus, dass der Antikörper nur das APOE-Protein im Gehirn beeinflusste; es hatte keinen Einfluss auf die Blutspiegel. Dies war ein bedeutendes - wenn auch etwas mysteriöses - Ergebnis angesichts der wichtigen Rolle, die das APOE-Protein beim Bluttransport von Fetten und Cholesterin spielt.
Potenzial für reduzierte Nebenwirkungen
Bei weiteren Untersuchungen stellten die Forscher fest, dass sich die Struktur des APOE-Proteins in Gehirnplaques von der des APOE-Proteins im Blut unterscheidet.
"Der HAE-4-Antikörper erkannte nur die Form, die an den Plaques im Gehirn haftet", erklärt Prof. Holtzman.
Versuche mit Antikörpern, die Plaques entfernen könnten, sind bereits im Gange. Die Forscher weisen jedoch darauf hin, dass viele davon Antikörper sind, die an die meisten Moleküle in den toxischen Ablagerungen binden. Daher können sie eine beträchtliche Immunreaktion auslösen, die das Gehirn entzündet.
Prof. Holtzman hofft, dass sie durch die Verwendung von Antikörpern, die nur an das APOE-Protein im Gehirn binden, möglicherweise immer noch Plaques entfernen können, aber aufgrund der „geringeren Immunaktivierung […] sehen wir möglicherweise nicht die unerwünschte Seite Auswirkungen."
Er und seine Kollegen beginnen nun mit weiteren Forschungen, um Antikörper zu entdecken, die die gleiche Wirkung haben, die sie bei Mäusen gesehen haben und die beim Menschen sicher angewendet werden können.
"Wenn wir Plaques entfernen, können wir, wenn wir früh genug beginnen, möglicherweise die Veränderungen im Gehirn stoppen, die zu Vergesslichkeit, Verwirrung und kognitivem Verfall führen."
Prof. David Holtzman
Einige der Autoren haben Interesse an einem gemeinsam mit Denali Therapeutics eingereichten Patent bekundet, das zur Entwicklung der Antikörper beigetragen und die Studie mitfinanziert hat. Prof. Holtzman berät das Unternehmen ebenso wie mehrere andere Biotechnologieunternehmen.
