Alzheimer: Wie wachsen Tau-Verwicklungen?
Neue Forschung in der Journal of Biological Chemistry bricht den Prozess ab, durch den Tau-Verwicklungen wachsen, solange sie es tun. Die Ergebnisse könnten zu neuen Therapien führen, die auf die Bildung von Tau-Aggregaten bei Alzheimer abzielen.
Eines der Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit sind die sogenannten Tau-Verwicklungen. Tau ist ein Protein, das in den Axonen der Nervenzellen enthalten ist.
Insbesondere hilft Tau bei der Bildung von Mikrotubuli - essentiellen Strukturen, die Nährstoffe in Nervenzellen transportieren.
In einem gesunden Gehirn hilft das Tau-Protein diesen Mikrotubuli, gerade und stark zu bleiben. Bei Alzheimer kollabiert Tau jedoch zu Aggregaten, die als Verwicklungen bezeichnet werden. In diesem Fall können die Mikrotubuli den Transport von Nährstoffen und anderen essentiellen Substanzen in den Nervenzellen nicht mehr aufrechterhalten, was schließlich zum Zelltod führt.
Wie giftig und schädlich diese Tau-Verwicklungen sein können und wie weit sie sich ausbreiten können, hängt von ihrer Länge ab. Bisher wussten die Wissenschaftler jedoch nicht, warum einige Tau-Verwicklungen bei Alzheimer länger sind als andere oder wie diese Aggregate überhaupt so lange wachsen.
Jetzt haben Wissenschaftler der Ohio State University in Columbus ein mathematisches Modell entwickelt, mit dessen Hilfe sie erklären können, welche biologischen Prozesse hinter der Bildung von Tau-Verwicklungen stehen.
Die neue Studie von Carol Huseby, Jeff Kuret und Ralf Bundschuh erklärt, wie die Verwicklungen wachsen und verschiedene Längen erreichen.
Wie sich Tau-Fibrillen verlängern
Huseby und Kollegen begannen mit einem grundlegenden zweistufigen Modell der Tau-Aggregation. Schritt eins besteht aus zwei Tau-Proteinen, die sich langsam miteinander verbinden, und Schritt zwei beinhaltet zusätzliche Tau-Moleküle, die sich an die beiden Proteine binden.
Die Forscher erweiterten dieses Grundmodell um zusätzliche Verhaltensweisen von Tau-Fibrillen. Wissenschaftler haben Fibrillen zuvor als "die Verwicklungen entwirrt" beschrieben.
Das geänderte Modell sagte voraus, dass das Tau-Protein in mehrere kurze Fibrillen zerfallen würde. Die Forscher wussten jedoch, dass Tau-Verwicklungen unter dem Mikroskop lange und keine kurzen Fibrillen zeigen.
Um die Diskrepanz zwischen den Vorhersagen des Modells und der mikroskopischen Realität zu erklären, fragten sich die Forscher, ob kürzere Fibrillen ähnlich wie Haarverlängerungen zu langen Fibrillen zusammengefügt wurden.
Weitere Experimente, bei denen die Wissenschaftler Tau-Fibrillen mit fluoreszierenden Farben markierten, zeigten, dass lange Fibrillen tatsächlich aus kürzeren, unterschiedlich gefärbten Fibrillen bestanden, die sich an den Enden verbunden hatten.
Nach Kenntnis der Autoren zeigen diese Ergebnisse zum ersten Mal, dass Tau-Fibrillen durch Zugabe von mehr als nur einem Protein gleichzeitig an Größe zunehmen können. Vielmehr können kürzere Fibrillen aneinander haften und eine Fibrille schneller verlängern.
Der Co-Autor der Studie, Kuret, erklärt, dass die Ergebnisse Aufschluss darüber geben könnten, wie sich Tau-Verwicklungen - und implizit die Krankheit selbst - von einer Zelle zur anderen ausbreiten können. Sobald eine lange Fibrille „in kleine Stücke zerbrochen ist, können diese diffundieren und ihre Bewegung von Zelle zu Zelle erleichtern“, sagt er.
Laut den Forschern helfen die Ergebnisse außerdem aufzuklären, wie Tau-Fibrillen Hunderte von Nanometern lang werden können. Dieses Wissen kann auch zu einer neuen Klasse von Arzneimitteln führen, die die Aggregation von Tau verhindern könnten.
In Zukunft planen die Wissenschaftler, ihr Modell zu ändern, um den vielen Nuancen Rechnung zu tragen, die das Tau-Protein so komplex machen. Zum Beispiel verwendete diese Reihe von Experimenten nur eine Art von Tau, aber es gibt sechs Isoformen des Proteins. Auch chemische Prozesse wie die Phosphorylierung können die Struktur des Proteins weiter verändern.
