Rheumatoide Arthritis: Wissenschaftler stoppen Gewebeschäden
Menschen mit rheumatoider Arthritis haben einen fehlerhaften Mechanismus in ihrem Immunsystem. Eine Reparatur könnte die Entzündung und Gewebeschädigung stoppen, die die Krankheit dem Synovialgewebe zufügt, das die Gelenke auskleidet und schützt.
Zu diesen Schlussfolgerungen kamen Wissenschaftler der Stanford University School of Medicine in Kalifornien, nachdem sie gezeigt hatten, wie eine experimentelle Verbindung den fehlerhaften Mechanismus in einem Mausmodell für rheumatoide Arthritis (RA) reparieren konnte.
Eine Studie, die jetzt in der Zeitschrift erscheint Naturimmunologie berichtet, wie Forscher den Fehler in Helfer-T-Zellen des Immunsystems identifizierten und wie er ihr Verhalten verändert.
Prof. Cornelia M. Weyand, Chefarztin für Immunologie und Rheumatologie, ist die leitende Autorin der Studie.
Sie und ihre Kollegen erklären, dass die fehlerhaften Helfer-T-Zellen, sobald sie in das Synovialgewebe gelangen, aggressive Immunzellen hervorrufen und Entzündungen und Zerstörungen normaler Synovialzellen auslösen.
Sie führten Tests an Mäusen mit Transplantaten aus menschlichem Synovialgewebe durch, die sich nach Injektionen von Helfer-T-Zellen von Menschen mit RA entzündet hatten.
Die experimentelle Verbindung schaltete den fehlerhaften Mechanismus in den menschlichen Helfer-T-Zellen aus und reduzierte deren entzündliche Wirkungen bei den Mäusen.
Das Team hofft, bald mit klinischen Studien am Menschen mit der Verbindung oder einem ihrer Derivate beginnen zu können.
Rheumatoide Arthritis und das Immunsystem
RA ist eine Krankheit, die Schwellungen, Steifheit und Gelenkschmerzen verursacht. Andere Symptome sind Übelkeit, Müdigkeit und gelegentliches Fieber.
Die Krankheit betrifft etwa 1 von 100 Menschen. Obwohl es in jedem Alter zuschlagen kann, ist es bei älteren Menschen häufiger. Frauen entwickeln es auch häufiger als Männer.
Experten sind sich nicht ganz sicher, was RA verursacht. Sie sind jedoch zu dem Schluss gekommen, dass es sich um eine Autoimmunerkrankung handelt, bei der das Immunsystem gesundes Gewebe genauso angreift wie Krankheitsbakterien und -viren.
Bei RA greift das Immunsystem wiederholt die Synovia an, dh die weiche Auskleidung der Gelenke, die verhindert, dass sich die Knochen gegenseitig scheuern.
Die Zerstörung der Synovia tritt auch bei Arthrose auf. In diesem Fall entsteht der Schaden jedoch durch den mit dem Altern einhergehenden Verschleiß.
Die bei RA auftretende Entzündung kann auch andere Körperteile schädigen. Dies kann beispielsweise das Risiko für Herzerkrankungen verdoppeln.
Prof. Weyand bemerkt, dass bestehende Medikamente zwar die Symptome der RA lindern können, aber die fehlerhaften Immunzellen nicht korrigieren.
Sie und ihre Kollegen erfuhren, dass fehlerhafte Helfer-T-Zellen ihre internen Zellressourcen von der Energieerzeugung zur Produktion einer „Armee entzündlicher Nachkommen“ umleiten.
"Diese zelluläre Armee", erklärt Prof. Weyand, "verlässt die Lymphknoten, gelangt in das Synovialgewebe, nimmt dort ihren Wohnsitz und löst den Entzündungsschaden aus, der das Kennzeichen der rheumatoiden Arthritis ist."
Fehlerhafte Zellen lenken die Verwendung von Glukose ab
Die jüngste Studie baut auf früheren Arbeiten auf, in denen das Team bestimmte Unterschiede in den Helfer-T-Zellen von gesunden Menschen und von Menschen mit RA beobachtete.
Zum Beispiel stellten sie fest, dass Helfer-T-Zellen bei RA niedrige ATP-Spiegel aufweisen, ein Molekül, das alle Zellprozesse als Energieeinheiten verwenden.
Trotz niedriger ATP-Spiegel senden die aberranten Zellen Glukose, um neue Zellmaterialien herzustellen, anstatt mehr ATP zu produzieren. Die Herstellung neuer Zellmaterialien verursacht nur weiteren Schaden.
Bei gesunden Menschen verhalten sich Helfer-T-Zellen nicht so. Dies liegt daran, dass sie, wenn sie niedrige ATP-Spiegel wahrnehmen, Glukose umleiten, um mehr ATP zu produzieren.
Der Mechanismus, der T-Zellen hilft, ein niedriges ATP zu erkennen, beruht auf einem Molekül namens AMPK, das das Verhältnis von ATP und zwei der Hauptprodukte überwacht, in die es zerfällt.
Wenn das Verhältnis von ATP zu diesen Abbauprodukten unter ein bestimmtes Niveau fällt, löst AMPK einen Schalter aus, der Glukose von der Herstellung von Zellmaterialien zur Herstellung von ATP-Kraftstoff umleitet.
"Wenn Ihr Haus kalt ist", erklärt Prof. Weyand, "müssen Sie Ihre Protokolle in Ihren Kamin werfen und dürfen sie nicht verwenden, um ein neues Haus in Ihrem Hinterhof zu bauen."
Grund für das Versäumnis, ATP zu überwachen
In der kürzlich durchgeführten Studie haben Prof. Weyand und ihr Team den Grund aufgedeckt, warum AMPK ATP in Helfer-T-Zellen bei Menschen mit RA nicht korrekt überwacht.
Sie identifizierten den Mechanismus, der AMPK aktiviert. Der Mechanismus, der auf der Oberfläche von Lysosomen stattfinden muss, beinhaltet eine kleine Gruppe von Chemikalien, die an AMPK anhaften.
Lysosomen sind kleine Säcke in Zellen, die verschiedene Rollen spielen. In einer Rolle wirken sie wie Recycler von Zelltrümmern. Sie können aufgrund einer Reihe von Rezeptoren, Enzymen, Kanälen und verschiedenen anderen Proteinen, die sie auf ihren äußeren Membranen tragen, auch mehrere andere Aufgaben ausführen.
Eine der Aufgaben des Lysosoms besteht darin, AMPK zu ermöglichen, sich in einen großen Proteinkomplex auf seiner Oberfläche einzufügen. Von dort kann AMPK dann Glukose zurückleiten, um ATP in den Helfer-T-Zellen herzustellen, die unter die ATP-Schwelle gefallen sind.
Für die neue Studie verglichen Prof. Weyand und ihr Team Helfer-T-Zellen von 155 Personen mit RA und der gleichen Anzahl gesunder Menschen. Sie verglichen sie auch mit Zellen von Personen mit anderen Arten von Autoimmunerkrankungen.
Sie fanden heraus, dass Helfer-T-Zellen von Menschen mit RA, bei guter Gesundheit und bei Menschen mit anderen Autoimmunerkrankungen alle die gleiche Menge an AMPK aufwiesen.
Der Unterschied bestand jedoch darin, dass AMPK-Moleküle in den Helfer-T-Zellen der rheumatoiden Arthritis inaktiv blieben und nicht auf den Oberflächen von Lysosomen auftraten.
Außerdem fehlte den AMPK-Molekülen in diesen Proben mit RA ein bestimmtes Merkmal, das in denen der gesunden und anderer Autoimmunproben vorhanden war. Ihnen fehlten Myristinsäuremoleküle an ihrem hinteren Ende.
Reparatur des Mechanismus
Die Forscher fanden heraus, dass Helfer-T-Zellen für rheumatoide Arthritis auch viel geringere Mengen des Enzyms NMT1 enthielten. Dieses Enzym hilft, Myristinsäure an die hinteren Enden von Proteinen zu binden.
Bei weiteren Untersuchungen stellte das Team fest, dass die Myristinsäure-Schwänze dazu beitragen, AMPK an der Oberfläche von Lysosomen zu fixieren.
Als die Forscher die NMT1-Spiegel in den rheumatoiden Helfer-T-Zellen erhöhten, stellten sie fest, dass die Zellen weniger entzündliche Moleküle sekretierten.
Schließlich entdeckte das Team, dass die experimentelle Verbindung A769662 AMPK aktivieren kann, selbst wenn es nicht tatsächlich an eine Lysosomenoberfläche gebunden ist.
Die Verbindung "kehrte" die Entzündungsleistung von Helfer-T-Zellen für rheumatoide Arthritis im Mausmodell um. Es verringerte auch die Tendenz der Helfer-T-Zellen, "menschliches Synovialgewebe in den Mäusen zu infiltrieren und zu schädigen".
„Wir wissen, wie diese Immunzellen ihr schlechtes Verhalten befeuern. Und jetzt haben wir gezeigt, dass wir dieses Verhalten umkehren und diese Zellen so verhalten können, wie sie sollten. "
Prof. Cornelia M. Weyand
