Neu entdecktes Molekül könnte Herzinsuffizienz behandeln
Bei Herzinsuffizienz ist das Herz nicht in der Lage, Blut effektiv durch den Körper zu pumpen. Ein Schlüsselfaktor bei der Entwicklung dieser Erkrankung ist die Kalziumdysregulation. Ein neu entdecktes Molekül, das möglicherweise in der Lage ist, dieses Problem anzugehen, könnte das nächste therapeutische Ziel für diese Herzerkrankung werden.
Das Herz kann sich effektiv zusammenziehen, entspannen und Blut durch die Venen pumpen, was teilweise auf einen Prozess zurückzuführen ist, der als „Kalziumkreislauf“ bezeichnet wird. Dieser Prozess ermöglicht die Zirkulation von Kalzium in und aus Zellen.
Dieser Zyklus wird manchmal durch das Alter einer Person beeinträchtigt, was sich auch auf die Geschwindigkeit oder Potenz auswirken kann, mit der der Herzmuskel Blut abpumpt.
Eine Kalziumdysregulation kann daher zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz führen.
Bisher haben sich die Forscher auf die Entwicklung von Therapien konzentriert, die auf ein als SERCA bekanntes Molekül abzielen, dessen Aufgabe es ist, Calciumionen zu transportieren und die Entspannung des Herzmuskels sicherzustellen.
Bei Herzinsuffizienz funktioniert SERCA nicht richtig, was einige Wissenschaftler dazu veranlasst hat, die Möglichkeiten der Entwicklung einer Gentherapie zu untersuchen, die die SERCA-Expression erhöhen würde.
Jetzt haben jedoch Spezialisten der University of Texas Southwestern in Dallas und der Loyola University Chicago in Illinois ein Mikropeptid entdeckt, das sie als „Dwarf Open Reading Frame“ (DWORF) bezeichneten. Die Wissenschaftler glauben, dass DWORF den Weg für eine bessere Behandlung von Herzinsuffizienz ebnen könnte.
„Unser Labor hat kürzlich ein Mikropeptid namens [DWORF] entdeckt, das direkt an SERCA bindet und dessen Aktivität erhöht“, erklärt die Hauptautorin dieser neuen Studie, Catherine Makarewich.
"In dieser Studie untersuchten wir das therapeutische Potenzial hoher DWORF-Spiegel, um die SERCA-Aktivität zu steigern und die Herzkontraktilität bei Herzinsuffizienz zu verbessern."
Catherine Makarewich
Auswirkungen des DWORF auf die Herzfunktion
Makarewich und sein Team fanden zuerst heraus, dass DWORF ein Molekül namens Phospholamban (PLN) verdrängt, das die SERCA-Aktivität hemmt.
Dies deutete darauf hin, dass Wissenschaftler möglicherweise DWORF verwenden können, um die SERCA-Aktivität zu steigern, wodurch das Herz wieder in der Lage ist, sich zusammenzuziehen und effektiv zu entspannen.
In der aktuellen Studie, deren Ergebnisse in der Zeitschrift erscheinen eLifeDie Forscher arbeiteten mit Mäusen, die sie gentechnisch verändert hatten, um höhere DWORF-Spiegel, höhere PLN-Spiegel oder höhere DWORF- und PLN-Spiegel im Herzen zu exprimieren.
Beim Vergleich gentechnisch veränderter Nagetiere mit normalen Nagetieren stellten die Wissenschaftler fest, dass Mäuse mit höheren DWORF-Spiegeln einen besseren Kalziumkreislauf hatten als normale Mäuse.
Gleichzeitig hatten die Mäuse, die so konstruiert waren, dass sie höhere PLN-Spiegel exprimierten, im Vergleich zu den Kontrollen einen schlechteren Calciumzyklus. Schließlich verhinderte DWORF bei Mäusen mit hohen Konzentrationen beider Moleküle den Einfluss von PLN.
"Ein attraktiver Kandidat" für neue Therapien
Um diese Ergebnisse zu konsolidieren, untersuchten die Forscher auch die Auswirkungen von DWORF in einem Mausmodell der dilatativen Kardiomyopathie, bei dem das Herz vergrößert wird und nicht mehr in der Lage ist, Blut effizient zu pumpen.
Normale Mäuse mit erweiterter Kardiomyopathie hatten eine schlechte Funktion des linken Herzventrikels, des Teils des Herzens, der sauerstoffhaltiges Blut in den Körper pumpt.
Mäuse mit dilatativer Kardiomyopathie, die ebenfalls so konstruiert waren, dass sie höhere DWORF-Spiegel aufwiesen, zeigten jedoch eine bessere Funktion des linken Herzventrikels.
Umgekehrt zeigten Nagetiere mit demselben Herzproblem, jedoch ohne DWORF, eine noch schlechtere Funktion des linken Ventrikels als die Kontrollen.
Makarewich und sein Team stellten außerdem fest, dass Mäuse mit hohen DWORF-Spiegeln einige der üblichen physiologischen Anzeichen einer Kardiomyopathie nicht zeigten, wie vergrößerte Herzkammern, Ausdünnung der Kammerwände und ein höheres Volumen an Herzmuskelzellen.
Auch die Mäuse mit hohen DWORF-Spiegeln entwickelten keine Bildung von Narbengewebe im Herzen, was ein weiteres Merkmal der Kardiomyopathie ist.
"Frühere Versuche, SERCA zum Schutz vor Herzinsuffizienz wiederherzustellen, waren erfolglos, da sie sich auf die Erhöhung des SERCA-Spiegels selbst konzentrierten", bemerkt der leitende Autor der Studie, Eric Olson.
Basierend auf den aktuellen Erkenntnissen glaubt er jedoch, dass das Team möglicherweise ein praktikableres therapeutisches Ziel für DWORF identifiziert hat.
"Wir glauben, dass eine Erhöhung des DWORF-Spiegels möglicherweise praktikabler ist und dass die geringe Größe des DWORF-Moleküls es zu einem attraktiven Kandidaten für ein Gentherapie-Medikament gegen Herzinsuffizienz machen könnte", fügt Olson hinzu.
