Neu geschaffene Verbindung stärkt die Immunität gegen Krebs
Wissenschaftler haben möglicherweise einen Weg gefunden, die „natürlichen Killer-T-Zellen“ des Körpers im Kampf gegen Krebs zu aktivieren. Die Ergebnisse könnten zu wirksameren Behandlungen führen, die die Ausbreitung von Krebs verhindern.
Die neue Studie - jetzt in der Zeitschrift veröffentlicht Zellchemische Biologie - wurde von der Chemieprofessorin Amy Howell von der University of Connecticut in Mansfield geleitet.
Prof. Howell und ihr Team suchten jahrelang nach einer Verbindung, die menschliche Immunzellen aktivieren würde, die als Invariant Natural Killer T (iNKT) -Zellen bezeichnet werden.
iNKT-Zellen geben unserem Immunsystem entscheidende Munition im Kampf gegen Infektionen, aber auch gegen Krankheiten wie Krebs, Lupus und Multiple Sklerose.
Ältere Studien haben gezeigt, dass bestimmte Verbindungen iNKT-Zellen in Mäusen aktivieren können, indem sie die Reaktion eines anderen Typs von Immunzellen, den Zytokinen, stimulieren.
Bisher ist es Wissenschaftlern jedoch entgangen, eine ähnliche Leistung in menschlichen Zellen zu erzielen - auch weil die Aktivierung von iNKT-Zellen verschiedene Arten von Zytokinen freisetzte: Einige stimulierten eine Immunantwort, andere hemmten sie.
Jetzt haben Forscher einen Weg gefunden, um dieses Rätsel zu umgehen, indem sie eine Verbindung speziell entwickelt haben, die keine widersprüchliche Immunreaktion auslöst.
Die Verbindung heißt AH10-7. Prof. Howell sagt dazu: "Eines der Ziele auf diesem Gebiet war es, Verbindungen zu identifizieren, die eine voreingenommenere oder selektivere Reaktion von iNKT-Zellen hervorrufen, und wir konnten Merkmale in AH10-7 integrieren, die dies taten."
AH10-7 ist dort erfolgreich, wo andere versagt haben
Die neue Verbindung wurde so konzipiert, dass sie selektiv nur auf eine bestimmte Art von Tumor-bekämpfenden Zytokinen abzielt: Th1-Zytokine.
Forscher haben jahrzehntelang versucht, dies zu erreichen. Frühere Studien haben gezeigt, dass eine synthetische Version von sogenannten α-GalCer-Liganden - dh Liganden, die Autoimmunreaktionen regulieren und wie unser Immunsystem auf Tumore reagiert - Tumore bei Mäusen bekämpfen kann.
Um eine wirksame synthetische Version der Verbindung für den Menschen herzustellen, haben Prof. Howell und ihr Team zwei wesentliche Änderungen daran vorgenommen.
Zunächst fügten sie dem Zucker im Liganden einen Hydrocinnamoylester hinzu, der ihn stabilisierte und seine Fähigkeit zur Aktivierung von iNKT-Zellen steigerte, indem er ihn nahe an die Oberfläche von Antigenmolekülen hielt.
Zweitens veränderten sie die Base des Moleküls, wodurch die Verbindung ausschließlich auf Th1-Zytokine abzielte.
Beide Änderungen wirkten synergistisch, um die Verbindung bei der Aktivierung menschlicher iNKT-Zellen wirksamer zu machen, erklärt Prof. Howell.
AH10-7 wirkt bei Mäusen mit menschenähnlichen Zellen
Der korrespondierende Studienautor Jérôme Le Nours, Strukturbiologe an der Monash University in Melbourne, Australien, erklärt die Technologie, mit der die Verbindung bei der Arbeit gesehen wurde.
„Indem wir eine kristallisierte Form des Molekülkomplexes einem hochintensiven Röntgenstrahl am australischen Synchrotron aussetzen“, sagt Le Nours, „konnten wir ein detailliertes 3D-Bild des molekularen Zusammenspiels zwischen dem invarianten natürlichen Killer erhalten T-Zell-Rezeptor und AH10-7. “
„Dadurch konnten wir die strukturellen Faktoren identifizieren, die für die Wirksamkeit von AH10-7 bei der Aktivierung von iNKT-Zellen verantwortlich sind. Diese wertvollen Erkenntnisse könnten zur Entwicklung noch wirksamerer antimetastatischer Liganden führen “, fügt er hinzu.
Schließlich testeten die Forscher die Verbindung auch an Mäusen, die genetisch verändert worden waren, um die Reaktion menschlicher iNKT-Zellen zu replizieren. AH10-7 konnte erfolgreich verhindern, dass Melanomzellen wachsen und sich ausbreiten.
Der Co-Autor der Studie, José Gascón, Associate Professor für Chemie an der University of Connecticut, fasst die Ergebnisse zusammen.
"Wir haben eine neue Verbindung synthetisiert, ihre Wirksamkeit mit biologischen Daten demonstriert und durch Röntgenkristallographie und Computeranalyse mehr über ihre Wechselwirkungen mit Proteinen erfahren."
„Wir stellen Protokolle zur Verfügung, mit denen andere Wissenschaftler verwandte Moleküle rational entwerfen können, die die gewünschten Reaktionen von iNKT-Zellen hervorrufen“, fügt er hinzu.
