Eine Entzündung führt zu Tau-Schäden bei Alzheimer
Wissenschaftler haben einen Entzündungsmechanismus gefunden, der eine Schlüsselrolle bei der Bildung der toxischen Tau-Proteine zu spielen scheint, die Alzheimer und andere Gehirnkrankheiten charakterisieren.
Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache für Demenz bei älteren Erwachsenen. Andere Formen umfassen vaskuläre, Lewy-Körper- und frontotemporale Demenz (FTD).
Schätzungen des National Institute of Aging, eines der National Institutes of Health (NIH), zufolge leiden in den USA mehr als 5,5 Millionen Menschen an Demenz aufgrund der Alzheimer-Krankheit.
Der neu entdeckte Mechanismus beinhaltet einen Proteinkomplex namens NLRP3-Inflammasom.
Frühere Forschungen hatten bereits die entscheidende Rolle des großen Moleküls bei der Auslösung entzündlicher Substanzen aus seiner Position innerhalb der Immunzellen im Gehirn identifiziert.
In der neuen Studie leiteten Forscher des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und der Universität Bonn in Deutschland die Untersuchung des NLRP3-Inflammasoms bei Alzheimer und FTD durch ein internationales Team.
Sie testeten postmortale Gehirnproben von Menschen mit und ohne FTD. Sie verwendeten auch kultivierte Gehirnzellen und Mäuse mit charakteristischen Gehirnmerkmalen von Alzheimer und FTD.
Der leitende Ermittler war Michael T. Heneka, Professor an der Universität Bonn und Direktor der Abteilung für neurodegenerative Erkrankungen und Gerontopsychiatrie.
Prof. Heneka ist auch der leitende Autor eines kürzlich erschienenen Natur Papier über die neuen Erkenntnisse.
In dieser Studie beschreiben er und seine Kollegen, wie sich Tau-Protein unter dem Einfluss von Entzündungsprozessen des Immunsystems des Gehirns umwandelt.
Eine der Funktionen, die Tau-Proteine in gesunden Gehirnen erfüllen, ist die Stabilisierung des Skeletts der Nervenzelle oder des Neurons.
Bei Alzheimer und FTD unterliegen Tau-Proteine jedoch chemischen Veränderungen, die dazu führen, dass sie sich vom Zellgerüst lösen und stattdessen aneinander haften. Ohne mechanische Stabilität stirbt die Zelle schließlich ab.
Hyperphosphorylierung
Was die Tau-Proteine dazu bringt, sich von den Zellgerüsten zu lösen und aneinander zu haften, ist ein Prozess, der als Hyperphosphorylierung bezeichnet wird und die chemische Zusammensetzung und das Verhalten der Proteinmoleküle verändert.
Die Phosphorylierung ist ein Schlüsselregulator der Proteinaktivität in Zellen. Dabei werden Phosphatgruppen (PO4) am Proteinmolekül hinzugefügt und entfernt.
Hyperphosphorylierung bedeutet, dass das Proteinmolekül mit zugesetzten Phosphatgruppen (PO4) gesättigt ist. In diesem Zustand kann sich das Protein ganz anders als normal verhalten.
Die neuen Erkenntnisse zeigen, dass das NLRP3-Inflammasom die Enzyme auslöst, die die Tau-Proteine mit Phosphat so weit sättigen, dass sie sich vom Zellgerüst lösen und sich zu Klumpen bilden.
"Es scheint, dass durch das Inflammasom vermittelte Entzündungsprozesse für die meisten, wenn nicht alle neurodegenerativen Erkrankungen mit Tau-Pathologie von zentraler Bedeutung sind", sagt Prof. Heneka.
Das Team schlägt vor, dass der Mechanismus für die Alzheimer-Krankheit besonders relevant ist. Es gibt zwei Unterscheidungsmerkmale bei der Alzheimer-Krankheit: toxische Plaques von Beta-Amyloid-Protein, die sich zwischen Gehirnzellen bilden, und Verwicklungen von verklumptem Tau-Protein, die sich innerhalb der Zellen bilden.
Darüber hinaus beginnen sich die Beta-Amyloid-Plaques in den frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit zu bilden, bevor die Tau-Proteine zu verklumpen beginnen.
Frühere Arbeiten einiger Teammitglieder hatten das NLRP3-Inflammasom bereits als Promotor der Beta-Amyloid-Akkumulation in Betracht gezogen.
Fehlende Verbindung zwischen Beta-Amyloid und Tau
Die Zusammenführung der beiden Befunde zeigt, dass das NLRP3-Inflammasom ein häufiger Faktor bei der Bildung von Beta-Amyloid-Plaques und Tau-Verwicklungen ist.
"Unsere Ergebnisse stützen die Amyloidkaskadenhypothese für die Entwicklung von Alzheimer", erklärt Prof. Heneka.
"Nach dieser Hypothese", fährt er fort, "führen Ablagerungen von [Beta-Amyloid] letztendlich zur Entwicklung einer Tau-Pathologie und damit zum Zelltod."
Er schlägt vor, dass das Inflammasom das „entscheidende fehlende Glied“ ist, das die Krankheitsprozesse von Beta-Amyloid und Tau überbrückt. "Es geht sozusagen über den Staffelstab", bemerkt er.
Das Team sieht diese Ergebnisse vor, die zu neuen Wegen der Behandlung von Alzheimer und FTD führen, indem es auf den Tau-Transformationsprozess abzielt.
Prof. Heneka glaubt, dass es möglich sein sollte, Medikamente zu entwickeln, die auf die Tau-Pathologie abzielen, indem sie die Immunantwort verändern.
„Mit der Entwicklung der Tau-Pathologie nehmen die geistigen Fähigkeiten immer mehr ab. Wenn daher eine Tau-Pathologie eingedämmt werden könnte, wäre dies ein wichtiger Schritt in Richtung einer besseren Therapie. “
Prof. Michael T. Heneka
