Krebs: Warum Drogentests verbessert werden müssen
Die Forscher entwickeln weiterhin neue Medikamente zur Krebsbekämpfung, und während einige tatsächlich wirksam sind, erfüllen andere ihr Versprechen nie. Eine neue Studie erklärt nun, warum viele Krebsmedikamente möglicherweise nicht so wirken, wie ihre Entwickler glauben. Innerhalb des Problems liegt aber auch die Lösung.
Krebs betrifft Millionen von Menschen auf der ganzen Welt und spricht in einigen Fällen nicht auf die Therapieformen an, die Ärzte normalerweise verschreiben.
Aus diesem Grund suchen Forscher immer wieder nach immer wirksameren Medikamenten, die Krebs stoppen können. Manchmal erfüllen diese neuen Therapeutika die Erwartungen ihrer Entwickler, während sie manchmal zu kurz kommen.
Während die Suche nach verbesserten Krebsmedikamenten weitergeht, hat eine neue Studie herausgefunden, dass viele der neuen Medikamente, die wirken, häufig auf andere Mechanismen abzielen als die, für die die Wissenschaftler sie vorgesehen hatten.
Dies könnte auch erklären, warum viele neue Medikamente nicht wirken.
Das Ergebnis stammt von einem Team von Wissenschaftlern des Cold Spring Harbor Laboratory in New York, die sich ursprünglich mit einem anderen Thema befassten. Jason Sheltzer, Ph.D., und sein Team wollten zunächst die Gene identifizieren, die mit niedrigen Überlebensraten bei Menschen in Verbindung stehen, die eine Krebsbehandlung erhalten.
Diese Arbeit führte sie jedoch dazu, etwas zu finden, was sie nicht erwartet hatten: dass MELK, ein Protein, das früher mit dem Krebswachstum in Verbindung gebracht wurde, die Tumorprogression nicht beeinflusst.
Da Krebstumoren einen hohen MELK-Gehalt enthalten, hatten Forscher angenommen, dass Krebszellen dieses Protein zur Proliferation verwenden. Sie dachten, dass durch das Stoppen der MELK-Produktion auch das Tumorwachstum verlangsamt würde.
Sheltzer und Kollegen stellten jedoch fest, dass dies nicht der Fall war. Als sie eine spezielle Gen-Editing-Technologie (CRISPR) verwendeten, um die Gene, die für die MELK-Produktion kodierten, auszuschalten, stellte sich heraus, dass dies keine Auswirkungen auf Krebszellen hatte, die wie zuvor weiter zunahmen.
Wenn ein therapeutisches Ziel, von dem die Forscher glaubten, dass es so vielversprechend ist, nicht so funktioniert, wie es die Wissenschaftler erwartet hatten, könnte dies auch für andere therapeutische Ziele gelten? "Meine Absicht war es zu untersuchen, ob MELK eine Aberration ist", bemerkt Sheltzer.
Falsche Prämissen für neue Medikamente?
In der aktuellen Studie - deren Ergebnisse in der Zeitschrift erscheinen Wissenschaftliche translationale Medizin - Sheltzer und Kollegen untersuchten, ob der beschriebene „Wirkmechanismus“ von 10 neuen Medikamenten genau die Wirkungsweise der Medikamente widerspiegelt.
Die Forscher testeten alle 10 Medikamente in klinischen Studien mit Hilfe von ungefähr 1.000 Freiwilligen, die alle eine Krebsdiagnose erhalten hatten.
"Die Idee für viele dieser Medikamente ist, dass sie die Funktion eines bestimmten Proteins in Krebszellen blockieren", erklärt Sheltzer.
"Und wir haben gezeigt, dass die meisten dieser Medikamente nicht wirken, indem sie die Funktion des Proteins blockieren, von dem berichtet wurde, dass es blockiert." Das meine ich also, wenn ich über Wirkmechanismen spreche “, fährt Sheltzer fort.
Der Forscher schlägt auch vor, dass "dies in gewisser Weise eine Geschichte der Technologie dieser Generation ist". Die Forscher erklären, dass die Wissenschaftler eine Technik verwendeten, die es ihnen ermöglichte, auf RNA-Interferenzen zu reagieren, bevor die Gen-Editing-Technologie zu einem weiter verbreiteten Mittel wurde, um die Proteinproduktion zu stoppen.
Dies ist ein biologischer Prozess, durch den RNA-Moleküle helfen, die Produktion spezifischer Proteine zu regulieren. Die Forscher erklären jedoch, dass diese Methode weniger zuverlässig sein kann als die Verwendung der CRISPR-Technologie. Darüber hinaus könnte die Produktion anderer als der ursprünglich beabsichtigten Proteine gestoppt werden.
Daher testete das Team die Genauigkeit des Wirkmechanismus der Medikamente mithilfe von CRISPR. In einem Experiment konzentrierten sie sich auf ein Medikament, das derzeit getestet wird und die Produktion eines Proteins namens „PBK“ hemmen soll.
Das Ergebnis? "Es stellt sich heraus, dass diese Interaktion mit PBK nichts damit zu tun hat, wie Krebszellen tatsächlich abgetötet werden", sagt Sheltzer.
Den wirklichen Wirkmechanismus finden
Der nächste Schritt bestand darin, den tatsächlichen Wirkmechanismus des Arzneimittels herauszufinden. Zu diesem Zweck nahmen die Forscher einige Krebszellen und setzten sie in hohen Konzentrationen dem angeblich PBK-Targeting-Medikament aus. Dann erlaubten sie den Zellen, sich anzupassen und Resistenz gegen dieses Medikament zu entwickeln.
„Krebs ist genomisch sehr instabil. Aufgrund dieser inhärenten Instabilität unterscheidet sich jede Krebszelle in einer Schale von der daneben liegenden. Eine Krebszelle, die zufällig eine genetische Veränderung erwirbt, die die Wirksamkeit eines Arzneimittels blockiert, wird dort erfolgreich sein, wo die anderen getötet werden “, erklärt Sheltzer.
„Das können wir nutzen. Indem wir diese genetische Veränderung identifizieren, können wir [auch] identifizieren, wie das Medikament Krebs getötet hat “, fährt er fort.
Die Forscher fanden heraus, dass die von ihnen verwendeten Krebszellen ihre Resistenz gegen das Medikament entwickelten, indem sie eine Mutation in einem Gen entwickelten, das ein anderes Protein produziert: CDK11.
Die Mutationen bedeuteten, dass das Medikament die Produktion des Proteins nicht beeinträchtigen konnte. Dies deutete darauf hin, dass CDK11 anstelle von PBK das eigentliche Ziel des untersuchten Arzneimittels sein könnte.
"Viele Medikamente, die bei Krebspatienten getestet werden, helfen Krebspatienten auf tragische Weise nicht", bemerkt Sheltzer. Er fügt hinzu, dass Wissenschaftler, wenn sie die Art und Weise ändern, in der sie präklinische Tests durchführen, ein genaueres Verständnis dafür gewinnen könnten, wie Medikamente wirken und wem sie am wahrscheinlichsten helfen.
„Wenn diese Art von Beweisen routinemäßig gesammelt wird, bevor Medikamente in klinische Studien aufgenommen werden, können wir Patienten möglicherweise besser Therapien zuordnen, die mit größter Wahrscheinlichkeit einen gewissen Nutzen bringen. Mit diesem Wissen können wir meines Erachtens das Versprechen der Präzisionsmedizin besser erfüllen. “
Jason Sheltzer, Ph.D.
