Ein Doppelangriff mit zwei vorhandenen Medikamenten zerstört Lungenkrebs
Aktuelle Forschungsergebnisse kommen zu dem Schluss, dass die Verwendung von zwei vorhandenen Medikamenten bestimmte Lungenkrebserkrankungen erfolgreich behandeln könnte. Die Studie befasst sich intensiv mit dem molekularen Überlebenskit von Lungentumoren.
Lungenkrebs ist heute die häufigste Todesursache bei Krebs in den USA und verursacht jährlich fast 160.000 Todesfälle.
Viele werden vom KRAS-Onkogen angetrieben. KRAS ist ein essentielles Gen, aber in seiner mutierten Form ein wichtiger Schritt bei der Entstehung vieler Krebsarten.
Seit über 30 Jahren ist das KRAS-Onkogen ein Forschungsschwerpunkt. Die Suche nach einer Möglichkeit, die Zähne zu entfernen, wäre für die Behandlung einer Reihe von Krebsarten von entscheidender Bedeutung.
Als Teil dieser Bemühungen haben sich einige Wissenschaftler auf Pfade konzentriert, die mit dem fehlerhaften Gen zusammenhängen, anstatt direkt auf das Gen abzuzielen.
Ein interessierender Weg konzentriert sich auf Insulin und Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF-1). Dieser Weg hilft, die Aufnahme von Nährstoffen in die Zelle zu regulieren und versorgt sie mit der Energie und den Rohstoffen, die sie zum Wachsen benötigt.
Wenn die Brennstoffversorgung der Tumorzelle unterbrochen werden könnte, könnte ihr Vormarsch gestoppt werden. Es ist jedoch nicht klar, ob KRAS-Onkogene von diesem bestimmten Weg abhängen, und in klinischen Studien waren die Ergebnisse nicht ermutigend.
Tatsächlich ergab eine Studie an Mäusen, dass Lungentumoren tatsächlich aggressiver wurden, nachdem der Signalweg unterdrückt worden war.
Angriff auf KRAS-bezogene Pfade
Unbeeindruckt verfolgte ein Team des Boston Children’s Hospital in Massachusetts einen neuen Ansatz. In der oben erwähnten Mausstudie wurde der Insulin / IGF-1-Signalweg nur teilweise gesperrt. In der neuesten Studie wurde jedoch eine Gentechnik verwendet, die es vollständig abschaltete.
Zu diesem Zweck kreuzten die Wissenschaftler zwei Stämme gentechnisch veränderter Mäuse. Das erste ist ein gut verwendetes Modell für KRAS-getriebenen Lungenkrebs, und das andere ist eine Maus, die zur Untersuchung von Diabetes ohne Insulin / IGF-1-Signal verwendet wird.
Im Diabetes-Mausmodell wird der Insulin / IGF-1-Weg durch die Deletion von zwei Genen entkoppelt: Irs1 und Irs2. Diese codieren "Adapter" -Proteine, die für den reibungslosen Ablauf des Insulin / IGF-1-Signalwegs unerlässlich sind.
„Unsere Studie verwendet einen robusten Weg, um die Insulin / IGF-1-Signalübertragung zu blockieren, und befasst sich mit einer langjährigen Frage bei KRAS-mutiertem Lungenkrebs. Wenn Sie Genetik verwenden, können die Ergebnisse aussagekräftiger sein. “
Nada Kalaany, Ph.D., Assistenzprofessorin an der Harvard Medical School, Boston, MA
Mit ihrem neuen Modell konnten die Wissenschaftler zeigen, dass durch die Unterdrückung der beiden Adapterproteine die Insulin / IGF-1-Signalübertragung blockiert und Lungentumoren signifikant unterdrückt werden:
„Fast alle Tiere in diesem Lungenkrebsmodell sterben normalerweise innerhalb von 15 Wochen nach der KRAS-Aktivierung“, sagt Kalaany. "Aber diejenigen, die sowohl Irs1 als auch Irs2 verloren haben, waren völlig in Ordnung - wir haben nach 10 bis 15 Wochen fast keine Tumoren gesehen."
Dieser Befund ist wichtig, da Medikamente, die die Insulin / IGF-1-Signalübertragung blockieren, bereits verwendet werden und frei verfügbar sind.
Die Ergebnisse werden diese Woche im veröffentlicht Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften. Obwohl die vorläufigen Ergebnisse hoffnungsvoll sind, wussten die Forscher, dass noch mehr Arbeit zu tun war. Krebs ist eine komplexe, sich ständig verändernde Krankheit mit einem schrecklichen Talent, medizinische Eingriffe zu umgehen.
Lungenkrebs überlisten
Um zu beobachten, ob die Krebszellen in der Lage waren, um diese neue Straßensperre herum zu navigieren, ließ das Team die Tiere länger leben, um zu sehen, was als nächstes geschah.
Kalaany erklärt: „Mit ungefähr 16 Wochen haben wir tatsächlich einige Tumoren gesehen. Dann fragten wir uns, wie diese Tumorzellen den Verlust von Irs1 und Irs2 überwinden konnten. “
Die Antwort wurde in den Ebenen der essentiellen zellulären Bausteine gefunden: Aminosäuren. Tumorzellen, denen die Adapterproteine fehlten, konnten trotz einer reichlichen Versorgung außerhalb der Zelle keine Aminosäuren in ihre Zellen transportieren.
"Wachstumsfaktoren wie IGF-1 sagen den Zellen, dass Nährstoffe vorhanden sind", sagt Kalaany. "Wenn Sie also ihre Signalübertragung unterdrücken, nehmen die Tumorzellen die Aminosäuren nicht auf und glauben, dass sie ausgehungert sind."
"Aber wir haben festgestellt, dass die Tumorzellen dies kompensieren und ihre eigenen Proteine abbauen können, um Aminosäuren zu erzeugen."
Die KRAS-getriebenen Tumoren warfen also einen Kurvenball aus: Sie hatten erneut eine Problemumgehung gefunden. Indem sie sich selbst zerlegen - in einem Prozess, der als Autophagie bekannt ist - können sie das Rohmaterial erzeugen, das sie zum Gedeihen benötigen.
Die Forscher waren jedoch einen Schritt voraus.
Auf dem Weg zum Krebs
Medikamente, die den Proteinabbau hemmen, sind bereits verfügbar. Dazu gehören Chloroquin, das derzeit an einer Reihe von Studien mit Krebsmedikamenten beteiligt ist, und Bortezomib, das Proteasome (Proteinverdauungsstrukturen) blockiert und bereits zur Behandlung von Myelomen eingesetzt wird.
Wenn die beiden Zinken des Angriffs kombiniert wurden, waren die Ergebnisse mehr als ermutigend. Sie fanden heraus, dass Tumorzellen, denen Irs1 und Irs2 fehlten, nicht gut wuchsen, und als die Inhibitoren zugesetzt wurden, hörte das Wachstum fast vollständig auf.
Es werden nun zusätzliche Studien erforderlich sein, um zu verstehen, wie diese beiden Arzneimitteltypen bei einem Patienten interagieren können. Dies ist jedoch ein beachtlicher Durchbruch, und die Forscher freuen sich darauf, ihn in die nächste Phase zu bringen.
„Unsere Arbeit versucht, metabolische Abhängigkeiten und Schwachstellen in Tumoren zu identifizieren“, sagt Kalaany. "Wenn wir Kollaborateure identifizieren, würden wir gerne eine klinische Studie bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs durchführen, in der IGF-1-Inhibitoren mit Autophagie-Inhibitoren oder Proteasom-Inhibitoren kombiniert werden."
Indem die Forscher jeden Teil des Überlebenskits einer Tumorzelle bis zum Bruch testen, werden sie eines Tages Krebs besiegen.
