Krebs: Neue Verbindung steigert die Chemotherapie und beugt Behandlungsresistenzen vor
Forscher haben möglicherweise einen Weg gefunden, um zu verhindern, dass sich Krebszellen gegen eine Chemotherapie verteidigen. In einer neuen Mausstudie verhinderte die Blockierung eines DNA-Reparaturwegs, dass Krebszellen überlebten oder gegen eine Behandlung resistent wurden.
Graham Walker, Forschungsprofessor für Biologie der American Cancer Society am Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Cambridge, ist einer der führenden Autoren des neuen Papiers.
In seinen früheren Forschungen untersuchte Prof. Walker einen DNA-Reparaturprozess, auf den Krebszellen angewiesen sind, um die Schädigung der Chemotherapie zu vermeiden. Dieser Prozess wird als Translesionssynthese (TLS) bezeichnet.
Wie die Forscher erklären, können gesunde Zellen normalerweise DNA reparieren, indem sie DNA-Schäden genau entfernen.
Wenn Zellen jedoch krebsartig werden, können sie sich nicht mehr auf dieses normale Reparatursystem verlassen. Stattdessen verwenden sie TLS, was weniger genau ist.
Insbesondere verwendet TLS spezialisierte TLS-DNA-Polymerasen. Polymerasen sind Enzyme, die Kopien von DNA erstellen können. Normale DNA-Polymerasen kopieren DNA genau, aber TLS-DNA-Polymerasen replizieren beschädigte DNA weniger genau.
Warum Chemopharmaka einen Schub brauchen
Dieser „unvollständige“ DNA-Replikationsprozess führt im Wesentlichen zu Mutationen, die Krebszellen gegen zukünftige DNA-schädigende Behandlungen resistent machen.
„Da diese TLS-DNA-Polymerasen wirklich fehleranfällig sind, sind sie für fast die gesamte Mutation verantwortlich, die durch Medikamente wie Cisplatin induziert wird“, erklärt der Co-Senior-Studienautor Michael Hemann, Associate Professor für Biologie am MIT.
Cisplatin ist ein Chemotherapeutikum, das Ärzte zur Behandlung verschiedener Krebsarten verschreiben, darunter „Blasen-, Kopf- und Hals-, Lungen-, Eierstock- und Hodenkrebs“.
Es stört die DNA-Reparatur, verursacht DNA-Schäden und führt schließlich zum Tod von Krebszellen.
Krebszellen sind jedoch häufig gegen Cisplatin resistent. Das Medikament hat auch zahlreiche Nebenwirkungen, wie "schwere Nierenprobleme, allergische Reaktionen, verminderte [d] Immunität gegen Infektionen, Magen-Darm-Störungen, Blutungen und Hörverlust".
Aus diesem Grund haben sich die Wissenschaftler in der neuen Studie zum Ziel gesetzt, die Leistungsfähigkeit dieses Arzneimittels zu verbessern. "Es ist sehr gut bekannt, dass diese von uns verwendeten Chemotherapien an vorderster Front Sie verschlimmern, wenn sie Sie nicht heilen", sagt Hemann.
"Wir versuchen, die Therapie besser zu machen, und wir möchten auch, dass der Tumor bei wiederholten Dosen immer wieder für die Therapie empfindlich wird", fügt er hinzu.
Pei Zhou, Professor für Biochemie an der Duke University in Durham, NC, und Jiyong Hong, Professor für Chemie an der Duke University, sind ebenfalls leitende Autoren der neuen Studie, die jetzt in der Zeitschrift erscheint Zelle.
1 Medikament von 10.000 erhöht Cisplatin
Hemann, Prof. Walker und ihre Kollegen wandten sich zunächst einigen früheren Forschungen zu, die sie vor fast einem Jahrzehnt durchgeführt hatten.
Zu dieser Zeit veröffentlichten sie zwei Studien, in denen die Mechanismen von TLS aufgeschlüsselt wurden. Sie zeigten, dass TLS gestört werden musste, damit Cisplatin wirken konnte.
Insbesondere fanden sie heraus, dass die Verringerung der Expression von TLS-Polymerase Rev1 unter Verwendung von RNA-Interferenz das Medikament Cisplatin bei der Bekämpfung von Lymphomen und Lungenkrebs in Mausmodellen viel wirksamer machte und verhinderte, dass wiederkehrende Tumoren behandlungsresistent wurden.
In der neuen Studie untersuchten sie ungefähr 10.000 Arzneimittelverbindungen mit dem Potenzial, den TLS-Prozess zu stören.
Sie fanden schließlich ein Medikament, das fest an Rev1 bindet und dessen Wechselwirkung mit anderen Polymerasen und Proteinen verhindert, die für das Auftreten von TLS erforderlich sind.
Die Forscher testeten diese Verbindung in Kombination mit Cisplatin in verschiedenen Arten menschlicher Krebszellen und stellten fest, dass die Kombination viel mehr Krebszellen zerstörte als das Chemopharmakon allein.
Außerdem war es weniger wahrscheinlich, dass die überlebenden Krebszellen neue Mutationen bildeten, die sie behandlungsresistent machten.
„Da dieser neuartige [TLS] -Hemmer auf die mutagene Fähigkeit von Krebszellen abzielt, einer Therapie zu widerstehen“, erklärt der Co-Autor der Studie und MIT-Postdoktorand Nimrat Chatterjee, „kann er möglicherweise das Problem des Krebsrückfalls angehen, bei dem sich Krebserkrankungen von neuem entwickeln Mutationen und zusammen stellen eine große Herausforderung bei der Krebsbehandlung dar. “
Verbindung „erhöht die Abtötung von Krebszellen“
Als nächstes testeten die Wissenschaftler die Wirkstoffkombination in einem Mausmodell des Melanoms mit menschlichen Krebszellen und stellten fest, dass die Tumoren viel stärker schrumpften, wenn die Wissenschaftler sie mit der Wirkstoffkombination behandelten als mit Cisplatin allein.
"Diese Verbindung erhöhte die Abtötung von Zellen mit Cisplatin und verhinderte die Mutagenese, was wir erwartet hatten, um diesen Weg zu blockieren."
Prof. Graham Walker
In Zukunft wollen die Forscher die Mechanismen untersuchen, die hinter den Auswirkungen dieser Kombination stehen. Sie wollen damit beginnen, es am Menschen zu testen.
"Das ist ein zukünftiges Hauptziel, um herauszufinden, in welchem Kontext diese Kombinationstherapie besonders gut funktionieren wird", sagt Hemann.
„Wir hoffen, dass unser Verständnis, wie diese funktionieren und wann sie funktionieren, mit der klinischen Entwicklung dieser Verbindungen zusammenfällt. Wenn sie also verwendet werden, werden wir verstehen, welchen [Personen] sie gegeben werden sollten . ”
