Die Überlebensstrategie der Krebszellen wurde mit einem neuen Ansatz besiegt
Einige Krebsarten kämpfen aufgrund ihrer verschiedenen „Überlebensstrategien“ gegen regelmäßige Behandlungen wie Chemotherapie oder Strahlentherapie. Durch die Manipulation zellulärer Prozesse haben Wissenschaftler nun einen Weg gefunden, einen der Selbsterhaltungsmechanismen von Krebs zu umgehen.
Autophagie - ein Begriff, der im Griechischen „selbstverschlingend“ bedeutet - ist normalerweise die Art und Weise, wie Zellen ordentlich und funktionsfähig bleiben.
Dies liegt an der Tatsache, dass Zellen beim Auslösen der Autophagie die nicht mehr nützlichen Elemente zerlegen und Material für die Wiederverwendung „recyceln“.
Es wurde gezeigt, dass dieser Prozess komplexe Auswirkungen auf Krebszellen hat. manchmal hilft es ihnen, sie zu zerstören, aber manchmal hilft es ihnen, zu gedeihen.
Eine Möglichkeit, wie Krebszellen die Autophagie „in ihrem eigenen Interesse“ nutzen, besteht darin, sich der Apoptose oder dem Zelltod zu entziehen.
Apoptose und Autophagie beruhen beide auf ähnlichen Mechanismen, um Zellmaterial abzubauen, das nicht mehr hilfreich ist. Aber während die Apoptose diese Zerlegung vollständig durchläuft und schließlich zum Absterben der Zelle führt, wird bei der Autophagie der Tod verschoben, indem ein Teil des Zellmaterials recycelt wird.
In vielen Fällen haben Forscher herausgefunden, dass Chemotherapie und Strahlentherapie das Vorhandensein von Autophagie in Krebszellen erhöhen können, wodurch sie tatsächlich in einen „Hiatus“ -Modus wechseln können, der ihnen hilft, dem Zelltod zu entgehen und ihre Aktivität später wieder aufzunehmen.
Während Forscher die Bedeutung von Autophagie-Inhibitoren für die Förderung der Apoptose untersucht haben, sind die zugrunde liegenden Mechanismen, die den Zelltod ermöglichen, wenn dieser Recyclingprozess gehemmt wird, unklar geblieben.
Jetzt haben Forscher vom Krebszentrum der Universität von Colorado in Aurora begonnen, einige dieser Mechanismen aufzudecken, was es ihnen auch ermöglicht hat, eine neue Strategie zu entwickeln, um die Autophagie von Tumorzellen zu umgehen und ihren Tod effizienter auszulösen.
Die Ergebnisse der Studie - die von Andrew Thorburn geleitet wurde - wurden jetzt in der Zeitschrift veröffentlicht Entwicklungszelle.
Autophagie als "suspendierte Animation"
In der neuen Studie erklären die Forscher, dass der bislang mysteriöse Zusammenhang zwischen Autophagie und Apoptose der Transkriptionsfaktor FOXO3a ist, ein Protein, das „Anweisungen“ enthält, was auf zellulärer Ebene geschehen soll.
"Das Problem", sagt Thorburn, "ist folgendes: Viele Krebsbehandlungen bringen Krebszellen an den Rand des Todes." Aber die Zellen verwenden Autophagie, um eine Art suspendierte Animation zu starten, die pausiert, aber nicht stirbt. “
"Wir wollen nicht, dass Krebszellen pausieren. Wir wollen, dass sie sterben. Wir zeigen, dass FOXO3a den Unterschied zwischen diesen beiden Ergebnissen ausmachen kann. “
Andrew Thorburn
Es stellt sich heraus, dass FOXO3a eine Schlüsselrolle bei der zellulären Homöostase im Zusammenhang mit Autophagie spielt - das heißt, es hilft, diesen Prozess zu regulieren. Interessanterweise hilft die Autophagie aber auch, die Spiegel dieses Transkriptionsfaktors zu regulieren.
Mit anderen Worten, wenn das Vorhandensein von Autophagie erhöht wird, sinken die FOXO3a-Spiegel, und wenn die Autophagie herunterreguliert wird, wird mehr FOXO3a produziert, wodurch der zelluläre Recyclingprozess beschleunigt wird. Dies bedeutet, dass die Autophagie manchmal trotz der Wirkung von Chemotherapeutika auf einem konstanten Niveau bleibt.
Frühere Untersuchungen in Thorburns Labor ergaben, dass ein anderes Protein - bekannt als PUMA - der Schlüssel ist, um den Zellen zu sagen, wann sie sich selbst zerstören sollen. Jetzt haben Thorburn und sein Team auch herausgefunden, dass FOXO3a die Expression des Gens erhöhen kann, das die Produktion von PUMA antreibt.
Kurz gesagt, wenn die Autophagie gehemmt ist, wird mehr FOXO3a produziert, und wenn dies geschieht, tragen die erhöhten FOXO3a-Spiegel dazu bei, das Vorhandensein von Autophagie in Krebszellen wieder zu steigern. Gleichzeitig erhöht der Transkriptionsfaktor das Vorhandensein von PUMA, das den Zelltod antreibt.
Der Mechanismus schlägt eine Kombinationstherapie vor
Nach diesen Entdeckungen waren die Wissenschaftler daran interessiert zu sehen, ob sie diese Mechanismen nutzen könnten, um Krebszellen anfälliger für Apoptose zu machen. Ihre Strategie beinhaltete die Verwendung von Autophagie-Inhibitoren zusammen mit einem Tumor-unterdrückenden Medikament namens Nutlin.
Obwohl bekannt ist, dass das Medikament das Wachstum von Krebszellen hemmt, war es nicht an die Auslösung des Zelltods gebunden. Daher wollten die Forscher herausfinden, ob durch die Kombination mit Autophagie-Inhibitoren die Apoptose effizienter ausgelöst werden kann.
Der Grund, warum Thorburn und Kollegen beschlossen, beide Therapien gemeinsam zu testen, liegt darin, dass sowohl die Autophagie-Hemmung als auch Nutlin bekanntermaßen die Produktion von PUMA erhöhen, obwohl sie dies über unabhängige Kanäle tun: FOXO3a bzw. einen als p53 bekannten Transkriptionsfaktor.
"Was wir sehen wollten", sagt der Erstautor Brent Fitzwalter, "ist, ob diese beiden Dinge zusammen - Nutlin zusammen mit der Autophagie-Hemmung - PUMA über den Punkt der Wachstumshemmung hinaus und in den tatsächlichen Zelltod erhöhen würden."
Nach der Analyse einer Reihe von Tests, die an Zellkulturen und Mausmodellen von Krebstumoren durchgeführt wurden, waren die Forscher erfreut zu sehen, dass diese Strategie so funktionierte, wie sie es sich erhofft hatten.
"Das [Ergebnis] war, dass wir ein Medikament, das das Tumorwachstum verlangsamen, aber keine Krebszellen abtöten konnte, in ein Medikament verwandelt haben, das jetzt die Zellen abtötet."
Andrew Thorburn
Diese Ergebnisse könnten die Grundlage für zukünftige klinische Studien bilden, in denen diese Kombinationsbehandlung auf den Prüfstand gestellt wird, um ihre Wirkung zu bestätigen.
