Alzheimer könnte bald mit HIV-Medikamenten behandelt werden
Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass ein HIV-Enzym eine entscheidende Rolle bei der Förderung der Alzheimer-bedingten Gehirnpathologie spielt, indem es das APP-Gen verändert. Die Ergebnisse rechtfertigen "eine sofortige klinische Bewertung der antiretroviralen HIV-Therapien bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit", sagen die Autoren der Studie.
Die Alzheimer-Krankheit gilt als "die am wenigsten anerkannte Krise der öffentlichen Gesundheit des 21. Jahrhunderts" und ist die sechsthäufigste Todesursache in den USA. Sie ist nicht heilbar.
Derzeit leben in den USA 5,7 Millionen Menschen mit dieser Krankheit, und die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) gehen davon aus, dass sich die Krankheitslast bis 2060 verdoppeln wird.
Alzheimer belastet auch das amerikanische Gesundheitssystem erheblich. Jüngsten Schätzungen zufolge kosteten Alzheimer und andere Formen von Demenz im Jahr 2015 226 Milliarden US-Dollar, und Angehörige verbringen Milliarden unbezahlter Stunden damit, sich um Menschen mit dieser Krankheit zu kümmern. Ungefähr 40 Prozent dieser Betreuer entwickeln eine Depression.
Die medizinische Gemeinschaft arbeitet hart daran zu verstehen, wie diese schwächende Störung auftritt und was getan werden kann, um sie zu stoppen. Einer der Hinweise, die Forscher bisher haben, ist beispielsweise das sogenannte APP-Gen.
Das APP-Gen codiert ein Protein namens Amyloid-Vorläuferprotein, das sich unter anderem im Gehirn und Rückenmark befindet.
Während die genaue Rolle des APP-Proteins noch unbekannt ist, haben Wissenschaftler Zusammenhänge zwischen Mutationen in diesem Gen und dem Risiko einer früh einsetzenden Alzheimer-Krankheit gefunden. Insbesondere können über 50 verschiedene Mutationen im APP-Gen die Erkrankung auslösen, was ungefähr 10 Prozent aller früh einsetzenden Alzheimer-Fälle ausmacht.
Neue Forschung, veröffentlicht in der Zeitschrift Naturbietet beispiellose Enthüllungen in das APP-Gen. Wissenschaftler des Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) in La Jolla, Kalifornien, fanden heraus, dass dieselbe Art von Enzym, mit der HIV Zellen infizieren kann, das APP-Gen auf eine Weise rekombiniert, die Tausende neuer genetischer Varianten in den Neuronen von Menschen erzeugt mit Alzheimer.
Die Ergebnisse könnten nicht nur erklären, wie APP den toxischen Aufbau von Beta-Amyloid-Proteinen antreibt - was ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit ist -, sondern auch „das Verständnis des Gehirns und der Alzheimer-Krankheit grundlegend verändern“, so Dr. Jerold Chun, Ph. Dr. D., der leitende Autor des neuen Papiers.
Entscheidend ist, dass die neuen Ergebnisse darauf hindeuten, dass antiretrovirale Therapien, die derzeit zur Behandlung von HIV eingesetzt werden, auch zur Behandlung von Alzheimer nützlich sein können.
Wenn die Genrekombination schief geht
Dr. Chun und sein Team verwendeten modernste Analysetechniken, die sich auf Einzel- und Mehrzellproben konzentrierten, um das APP-Gen in Alzheimer- und gesunden Gehirnproben zu untersuchen.
Sie fanden heraus, dass das APP-Gen durch einen Prozess der genetischen Rekombination neue genetische Variationen innerhalb von Neuronen hervorbringt. Insbesondere erfordert der Prozess die reverse Transkriptase, bei der es sich um das gleiche Enzym handelt, das auch bei HIV vorkommt.
Die reverse Transkription und die „Wiedereinsetzung der genetischen Varianten in das ursprüngliche Genom“ führten zu dauerhaften DNA-Veränderungen, die „mosaisch“ auftraten.
"Die Genrekombination wurde sowohl als normaler Prozess für das Gehirn als auch als ein Prozess entdeckt, der bei der Alzheimer-Krankheit schief geht", erklärt Dr. Chun, der auch Professor und Senior Vice President für Neuroscience Drug Discovery bei SBP ist.
Die Forscher berichten, dass 100 Prozent der Gehirnproben, die den neurodegenerativen Zustand hatten, im Vergleich zu gesunden Gehirnen auch eine unverhältnismäßig hohe Anzahl verschiedener genetischer Variationen von APP aufwiesen.
Der leitende Autor der Studie erklärt: "Wenn wir uns DNA als eine Sprache vorstellen, die jede Zelle zum" Sprechen "verwendet, haben wir festgestellt, dass in Neuronen nur ein einziges Wort viele tausend neue, zuvor nicht erkannte Wörter hervorbringen kann."
"Dies ist ein bisschen wie ein Geheimcode, der in unsere normale Sprache eingebettet ist und durch Genrekombination dekodiert wird", fügt Dr. Chun hinzu. "Der Geheimcode wird in gesunden Gehirnen verwendet, scheint aber auch bei der Alzheimer-Krankheit gestört zu sein."
Behandlung von Alzheimer mit HIV-Medikamenten
Dr. Chun und Kollegen schlagen vor, dass eine antiretrovirale Therapie, die die reverse Transkriptase blockiert, eine erfolgreiche Behandlung für Alzheimer sein könnte.
"Unsere Ergebnisse liefern eine wissenschaftliche Begründung für die sofortige klinische Bewertung von antiretroviralen HIV-Therapien bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit."
Dr. Jerold Chun
"Solche Studien können auch für Hochrisikopopulationen von Nutzen sein, beispielsweise für Menschen mit seltenen genetischen Formen der Alzheimer-Krankheit", fügt der Forscher hinzu.
Die Wissenschaftler weisen auch darauf hin, dass Senioren mit HIV, die antiretrovirale Medikamente einnehmen, dazu neigen, keine Alzheimer-Krankheit zu entwickeln, was die Schlussfolgerungen der Forscher stützen könnte.
Die Wissenschaftler sagen auch, dass ihre Ergebnisse dazu dienen könnten, ein Rätsel zu erklären, das Forscher seit Jahren verwirrt. Die medizinische Gemeinschaft akzeptiert weitgehend die Idee, dass der Aufbau eines toxischen Proteins namens Beta-Amyloid die Neurodegeneration von Alzheimer verursacht.
Wann immer Forscher in klinischen Studien Behandlungen testeten, die auf diese toxische Anhäufung abzielen, scheiterten solche Behandlungen.
Aber die neuen Erkenntnisse, sagen Dr. Chun und sein Team, werfen ein Licht auf diesen verwirrenden Widerspruch. "Die Tausenden von APP-Genvariationen bei der Alzheimer-Krankheit liefern eine mögliche Erklärung für das Scheitern von mehr als 400 klinischen Studien, die auf einzelne Formen von Beta-Amyloid oder beteiligten Enzymen abzielen", sagt Chun.
"Die Rekombination von APP-Genen bei Alzheimer kann viele andere genotoxische Veränderungen sowie krankheitsbedingte Proteine hervorrufen, die in früheren klinischen Studien therapeutisch übersehen wurden."
"Die Funktionen von APP und Beta-Amyloid, die für die Amyloid-Hypothese von zentraler Bedeutung sind, können jetzt im Lichte unserer Entdeckung der Genrekombination neu bewertet werden."
Dr. Jerold Chun
Obwohl die neuen Erkenntnisse bahnbrechend sind, bleibt noch viel zu entdecken, fügt Dr. Chun hinzu. "Die heutige Entdeckung ist ein Schritt nach vorne - aber es gibt so viel, dass wir es immer noch nicht wissen", sagt er.
"Wir hoffen, die Genrekombination in mehr Gehirnen, in verschiedenen Teilen des Gehirns und unter Einbeziehung anderer rekombinierter Gene - bei Alzheimer-Krankheit sowie anderen neurodegenerativen und neurologischen Erkrankungen - bewerten zu können und dieses Wissen zu nutzen, um wirksame Therapien zu entwickeln, die auf die Genrekombination abzielen."
