ALS: Neue Technik verhindert toxische Proteinablagerungen in Zellen
Die überwiegende Mehrheit der Menschen, die die seltene neurologische Erkrankung Amyotrophe Lateralsklerose entwickeln, hat eines gemeinsam: die toxische Bildung von fehlerhaftem TDP-43-Protein in den betroffenen Nervenzellen.
Postmortale Hinweise deuten darauf hin, dass 97 Prozent der Menschen mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS) diese toxischen Proteinablagerungen aufweisen.
Es gibt auch Hinweise darauf, dass fehlerhaftes TDP-43 bei 45 Prozent der frontotemporalen Demenz, 60 Prozent der Alzheimer-Krankheit und 80 Prozent der Fälle von chronischer traumatischer Enzephalopathie auftritt.
Jetzt haben Wissenschaftler der Universität von Pittsburgh in Pennsylvania einen Ansatz entwickelt, der die Bildung toxischer TDP-43-Ablagerungen verhindern könnte.
Sie stellten Bedingungen wieder her, die zu einem Aufbau von TDP-43 führen würden, gefolgt von Zelltod in kultivierten menschlichen Nervenzellen.
Zu diesem Zeitpunkt stellten sie fest, dass sich die Ablagerungen nur bildeten, wenn bestimmte Moleküle, die auf TDP-43 abzielen - nämlich die RNA-Bindungspartner des Proteins - fehlten. Das Hinzufügen eines Moleküls, das die Wirkung der fehlenden RNA-Bindungspartner nachahmen könnte, verhinderte jedoch die Bildung von TDP-43-Ablagerungen in den Zellen.
Die Studie, die jetzt in der Zeitschrift erscheint Neuronist insofern einzigartig, als es sich eher auf Proteine als auf Gene konzentriert.
"Stattdessen", erklärt der leitende Studienautor Christopher J. Donnelly, Ph.D., der Assistenzprofessor für Neurobiologie ist, "zielen wir auf die Gene ab, die bei einer Untergruppe von Patienten Krankheiten verursachen, und zielen auf die Proteine ab, die sich fast verklumpen." alle von ihnen."
"Das wurde noch nie gemacht", fügt er hinzu.
ALS liegt in einem „neurodegenerativen Spektrum“
ALS, eine fortschreitende Erkrankung, verursacht den Tod der Nervenzellen oder Neuronen, die die freiwillige Bewegung steuern. Zu den Nervenzellen, die sterben, gehören diejenigen, die es Menschen ermöglichen, zu sprechen, zu gehen und zu kauen.
Laut den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ist aufgrund unvollständiger Aufzeichnungen nicht klar, wie viele Menschen in den USA an ALS leiden.
Wo jedoch Berichte existieren, deuten sie darauf hin, dass „fast 16.000 Menschen“ 2014 in den USA ALS hatten und etwa 5.000 Menschen pro Jahr erfahren, dass sie an der Krankheit leiden.
Es gibt derzeit keine Heilung für ALS und es gibt keine wirksamen Behandlungen, die das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen, stoppen oder umkehren. ALS kann sich in jedem Alter entwickeln, am häufigsten jedoch bei Menschen im Alter von 55 bis 75 Jahren, und Männer entwickeln es etwas häufiger als Frauen.
Die meisten Menschen leben 2 bis 5 Jahre nach Beginn der Symptome, obwohl es Fälle gibt, in denen Menschen länger überleben. Der renommierte Physiker und Kosmologe Stephen Hawking starb beispielsweise 55 Jahre, nachdem er erfahren hatte, dass er 1963 ALS entwickelt hatte.
In ihrem Studienhintergrund stellen Dr. Donnelly und Kollegen fest, dass Wissenschaftler aufgrund einer „signifikanten Überschneidung von klinischen, genetischen und neuropathologischen Merkmalen“ vorgeschlagen haben, dass ALS und frontotemporale Demenz an verschiedenen Punkten im selben „neurodegenerativen Krankheitsspektrum“ liegen . ”
Neuer Ansatz untersucht Proteine
Sie beschlossen, Proteine anstelle von Genen zu untersuchen, weil, wie Dr. Donnelly erklärt, „die überwiegende Mehrheit der Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen keine spezifischen Mutationen aufweist“. Die Zeit war reif für eine Untersuchung von TDP-43, da dank neuer Technologie die Wechselwirkungen des Proteins in Zellen beobachtet werden konnten. Dies war vorher nicht möglich.
Das Team verwendete die Optogenetik, eine neue Technologie, bei der Wissenschaftler mithilfe von Lichtstrahlen Moleküle in Zellen zu bestimmten Wechselwirkungen bewegen können.
Sie erzeugten ALS-ähnliche Krankheitszustände in einer Schale und beobachteten dann, was passierte, wenn sie die TDP-43-Proteine gegeneinander stupsten.
Die Wissenschaftler beobachteten, wie die menschlichen Nervenzellen starben, nachdem TDP-43-Proteine in ihnen zusammengeklumpt waren.
Weitere Untersuchungen ergaben, dass die Proteine nur in Abwesenheit ihrer RNA-Bindungspartner toxische Ablagerungen bildeten.
Es scheint, dass die RNA-Bindungspartner die Nervenzellen schützen, indem sie an die TDP-43-Proteine binden und verhindern, dass sie sich verklumpen.
An Proteine gebundene „Köder-Oligonukleotide“
Inspiriert von dem, was sie sahen, entwickelten die Forscher ein Oligonukleotidmolekül, das wie ein RNA-Bindungspartner spezifisch auf TDP-43 abzielt und an dieses bindet.
Der Ansatz funktionierte: Das Team sah, dass die Proteine in Gegenwart eingeführter Oligonukleotide keine Ablagerungen bildeten und dass die Zellen weiter lebten. Dr. Donnelly sagt, dass sie die Moleküle "Köder-Oligonukleotide" genannt haben.
Er und sein Team glauben, dass ähnliche Ansätze mit „Disease in a Dish“ - und „Bait“ -Molekülen bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen mit fehlerhaften Proteinen funktionieren könnten.
Dazu gehören die Alzheimer-Krankheit, bei der sich Tau-Protein-Verwicklungen in den Zellen ansammeln, und die Parkinson-Krankheit, bei der die Zellen mit Ablagerungen von a-Synuclein-Protein verstopft werden.
Es bleibt jedoch noch viel zu tun, um die vielversprechenden Ergebnisse des Labors in eine Behandlung umzusetzen, die beim Menschen funktioniert.
"Wenn Sie angeln, versuchen Sie, den Fisch mit einem Köder zu fangen. In unserem Fall lassen wir den Köder dort, damit das zusätzliche Protein nicht zusammenklumpt. "
Christopher J. Donnelly, Ph.D.
