Wie fördert der "böse Zwilling" eines Proteins das Krebswachstum?
Das Protein p53 spielt eine wichtige Rolle bei der Verhinderung der Bildung und Ausbreitung von Krebs, aber eine mutierte Version davon macht all seine gute Arbeit leicht rückgängig. Eine neue Studie untersucht, wie dies geschieht, und untersucht die klinischen Auswirkungen dieser Interaktion.
Das p53 Das Gen fördert die Expression des p53-Proteins, das zur Aufrechterhaltung der Zellgesundheit beiträgt und eine schützende Rolle gegen die Bildung von Krebs spielt.
Forscher haben jedoch herausgefunden, dass viele Formen von menschlichem Krebs Mutationen des p53-Proteins aufweisen.
Kürzlich haben Spezialisten des Walter and Eliza Hall Instituts für medizinische Forschung in Melbourne und der University of Melbourne, beide in Australien, die Rolle von mutiertem p53 bei der Entwicklung von Krebs untersucht.
Dr. Brandon Aubrey, Prof. Andreas Strasser, Dr. Gemma Kelly, Prof. Gordon Smyth und Dr. Yunshun Chen leiteten diese komplexe Studie, deren Ergebnisse nun in der Zeitschrift erscheinen Gene und Entwicklung.
"[Das Protein] p53 spielt eine entscheidende Rolle auf vielen Wegen, die Krebs verhindern, wie der Reparatur von DNA oder dem Abtöten von Zellen, wenn sie irreparable DNA-Schäden aufweisen", erklärt Dr. Kelly.
"Genetische Defekte in p53 treten bei der Hälfte aller Krebserkrankungen beim Menschen auf, aber genau wie diese Veränderungen die Funktion von p53 stören, ist seit langem ein Rätsel", fügt sie hinzu.
"Die mutierten Proteine sind gerissen"
Gesunde p53-Proteine schützen den Körper vor Krebs, indem sie entweder die Zellgesundheit schützen und DNA-Schäden reparieren, die zur Entstehung von Krebs führen könnten, oder indem sie einfach die Zellen zerstören, die nicht mehr repariert werden können.
Normalerweise, so Dr. Kelly, trägt jede Zelle zwei Kopien der p53 Gen. Manchmal kann jedoch eine dieser Kopien mutieren, was zur Produktion abnormaler p53-Proteine führt.
„Zu Beginn der Krebsentstehung kann eine Kopie des Gens durch Mutation eine plötzliche und dauerhafte Veränderung erfahren, während die andere Kopie des Gens normal bleibt. Dies führt dazu, dass die Zelle eine Mischung aus normalen und mutierten Versionen des p53-Proteins herstellt “, erklärt der Forscher.
In ihrer Studie fanden die Wissenschaftler heraus, dass das mutierte p53-Protein die Schutzaktivität des normalen p53-Proteins blockiert.
"Wir haben festgestellt, dass das mutierte p53-Protein an das normale p53-Protein binden und es" angreifen "kann, wodurch es daran gehindert wird, Schutzfunktionen wie die DNA-Reparatur zu übernehmen", sagt Dr. Kelly. "[Dies] erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass die Zelle weitere genetische Veränderungen erfährt, die die Tumorentwicklung beschleunigen."
Das ganze Bild ist jedoch viel komplexer. Es stellt sich heraus, dass die Mutante p53 das normale p53 nicht daran hindert, seine gesamte normale Aktivität auszuführen. Stattdessen blockiert der „böse Zwilling“ nur bestimmte Pfade, so dass normales p53 die Zellgesundheit nicht mehr verteidigen kann, aber Krebstumoren „füttern“ kann, sobald sie auftreten.
„Die mutierten Proteine sind gerissen: Während sie p53 daran hindern, vor Krebs schützende Pfade zu aktivieren, ermöglichen sie p53 dennoch, Pfade zu aktivieren, die das Tumorwachstum fördern. Die Rolle von p53 bei Krebs ist deutlich komplizierter als erwartet. "
Dr. Gemma Kelly
Es ist unklar, wie p53 in Tumoren funktioniert
„Wissenschaftler diskutieren seit Jahrzehnten darüber, wie mutiertes p53 zur Entstehung von Krebs beiträgt“, stellt Prof. Strasser fest. „Ein Lager argumentiert, dass die Mutante p53 das normale Protein„ bekämpft “und seine natürlichen Schutzfunktionen blockiert. Das andere Lager argumentiert, dass die Mutante p53 „Schurke“ wird und neue Rollen spielt, die die Tumorentwicklung fördern “, sagt er.
Die Ergebnisse der Studie bringen die wissenschaftliche Gemeinschaft nun viel näher an das Verständnis, wie mutiertes p53 das Krebswachstum unterstützt, indem sie zeigen, dass der Schlüsselfaktor die Wechselwirkung mit seinem schützenden „Doppel“ ist.
„Unsere Arbeit“, fügt Prof. Strasser hinzu, „zeigt deutlich, dass während der Krebsentstehung das„ Anpacken “von normalem p53 am wichtigsten ist. Dadurch werden bestimmte, aber nicht alle normalen Funktionen von p53 selektiv deaktiviert. “
Die Forscher geben jedoch zu, dass sie weitere Studien durchführen müssen, um zu verstehen, wie p53 in bereits etablierten Krebstumoren funktioniert, da dies einen wichtigen Einfluss auf die Entwicklung besserer Therapien in der Zukunft haben wird.
„Etablierte Tumoren haben oft die normale Kopie verloren p53 Gen und produzieren nur mutiertes p53-Protein “, erklärt Dr. Kelly.
"Wenn mutiertes p53 gegen normales p53 wirkt, spielt es möglicherweise keine Rolle mehr bei etablierten Tumoren, bei denen kein normales p53 produziert wird", spekuliert sie und bemerkt: "Dies würde bedeuten, dass Medikamente, die mutiertes p53 blockieren, keinen klinischen Nutzen haben würden." ”
"Umgekehrt", sagt sie, "wenn mutiertes p53 in etablierten Tumoren neue, krebsfördernde Aktivitäten besitzt, könnte ein Medikament, das mutiertes p53 spezifisch blockiert, für die Behandlung von Tausenden von Patienten von Vorteil sein."
