Akute myeloische Leukämie: Neue Behandlung überwindet Chemoresistenz
Wissenschaftler haben einen neuen Weg zur Überwindung der Chemotherapie-Resistenz bei akuter myeloischer Leukämie aufgezeigt. Wenn der Durchbruch im Labor in die Klinik übertragen wird, könnte dies die Überlebensaussichten für Menschen mit seltenem Blutkrebs erheblich verbessern.
Forscher des Ottawa Hospital und der University of Ottawa, beide in Kanada, stellten fest, dass das Fehlen eines Proteins namens MTF2 dazu beiträgt, die Genexpression in Zellen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) so zu verändern, dass sie eine Resistenz gegen Chemotherapie entwickeln.
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass MTF2-defiziente AML-Zellen ein krebsförderndes Gen namens überexprimieren MDM2. Es blockiert das Tumorsuppressorprotein p53 und stört den Zellzyklus, der zum Zelltod führt, wenn eine Chemotherapie die Zellen schädigt.
Sie testeten dann die Wirkung des Blockierens MDM2 in einem Mausmodell von chemoresistenter AML. Alle Mäuse, die die Behandlung neben der Chemotherapie erhielten, überlebten und zeigten eine „vollständige Remission“, während diejenigen, die nur eine Chemotherapie erhielten, starben.
Ein Bericht über die Studie - zusammen mit einer detaillierten Darstellung der zugrunde liegenden Genexpressionsmechanismen - wird jetzt in der Zeitschrift veröffentlicht Krebsentdeckung.
William Stanford, Co-Senior-Studienautor, Professor an der Universität von Ottawa und leitender Wissenschaftler am Ottawa Hospital, sagt, das Team sei von den Ergebnissen „umgehauen“ worden.
"Wenn diese Ergebnisse", fährt er fort, "in klinischen Studien bestehen bleiben, könnten wir eine neue Behandlung für Menschen haben, die heute mit ziemlicher Sicherheit an ihrer Krankheit sterben würden."
AML und Chemoresistenz
AML ist ein Blutkrebs, der im Knochenmark beginnt, wo der Körper neue Blutzellen bildet. Der Krebs breitet sich bald in den Blutkreislauf aus. In einigen Fällen kann es sich auch auf andere Körperteile wie Leber, Milz, Lymphsystem, Hoden, Gehirn und Rückenmark ausbreiten.
Obwohl selten, ist AML der häufigste Blutkrebs bei Erwachsenen. Es tritt normalerweise nach dem 45. Lebensjahr auf, kann aber auch jüngere Menschen, einschließlich Kinder, betreffen. Das durchschnittliche Risiko, in den USA zu Lebzeiten an AML zu erkranken, liegt bei etwa 0,5 Prozent.
Laut der American Cancer Society (ACS) wird es 2018 in den USA rund 19.520 neue Fälle von AML geben und etwa 10.670 Todesfälle durch die Krankheit.
Die Überwindung der Resistenz gegen Chemotherapie ist eine große Herausforderung bei der Behandlung von AML. Die meisten Menschen, die an der Krankheit sterben, erliegen aufgrund von Chemoresistenz. Rund ein Drittel der Menschen reagiert überhaupt nicht, während 40 bis 50 Prozent möglicherweise zuerst reagieren, aber dann kehrt ihr Krebs zurück.
In früheren Arbeiten hatten Prof. Stanford und sein Team entdeckt, dass MTF2 wichtig für die Blutbildung ist. Sie haben diese neue Untersuchung eingeleitet, um die Rolle des Proteins bei Krebs zu untersuchen.
MTF2 hilft, das krebsfördernde Gen zu blockieren
Anhand von Proben von Menschen mit AML stellte das Team fest, dass die Wahrscheinlichkeit, 5 Jahre nach Beginn der Chemotherapie noch am Leben zu sein, bei Patienten mit „normaler MTF2-Aktivität“ in ihren AML-Zellen dreimal höher war als bei Patienten mit geringer Aktivität.
Zuerst dachten sie darüber nach, MTF2 als Biomarker zu verwenden, um herauszufinden, welche Menschen mit AML am meisten von experimentellen Behandlungen profitieren könnten.
"Aber dann", erklärt Prof. Stanford, "dachten wir, wenn wir verstehen könnten, was MTF2 tut, könnten wir diese Informationen möglicherweise verwenden, um eine neue Behandlung zu entwickeln."
Sie befassten sich dann eingehender mit den Aktivitäten von MTF2 und zeigten, dass das Protein die Genexpression veränderte, indem es chemische Tags in der Nähe des krebsfördernden Gens platzierte MDM2. Die Tags reduzieren die Expression des Gens.
Als das Team AML-Zellen mit normaler MTF2-Aktivität einer Chemotherapie aussetzte, erlebten sie das normale Schicksal beschädigter Zellen: eine Art programmierten Zelltods namens Apoptose. Dies lag daran, dass das Vorhandensein von MTF2 die chemische Markierung ermöglichte, die hemmt MDM2.
AML-Zellen mit geringer MTF2-Aktivität hatten jedoch nicht die Möglichkeit, Tags in der Nähe zu platzieren MDM2 und reduzieren seinen Ausdruck. Daher traten sie nicht in den Zelltod ein und lebten und teilten sich weiter, selbst wenn das Team sie einer hohen Menge an Chemotherapie aussetzte.
MDM2 Blocker mit Chemotherapie
Die Forscher testeten dann Medikamente, die blockieren MDM2 auf Mausmodellen von AML. Sie entwarfen die Modelle unter Verwendung chemoresistenter AML-Zellen vom Menschen.
Alle Mäuse, die beide erhalten haben MDM2 Blocker und Chemotherapie überlebten die 4-monatige Studie, während diejenigen, die nur eine Chemotherapie erhielten, starben.
Der Co-Senior-Studienautor Dr. Caryn Y. Ito, ein leitender Forscher am Ottawa Hospital, sagt, dass die präklinischen Daten aus der Tierstudie sie sehr ermutigen.
Es gibt noch viel zu tun, z. B. die richtigen Medikamente für eine Studie zu finden und einen Test zur Identifizierung von Patienten zu entwickeln, die am wahrscheinlichsten auf die experimentelle Behandlung ansprechen.
"Wir waren total überrascht von den Ergebnissen, die wir hoffentlich bald in die Klinik übertragen können."
Dr. Caryn Y. Ito
