"Zu viel" Kalzium im Gehirn kann Parkinson verursachen
Erkenntnisse aus einer neuen Studie der Universität Cambridge in Großbritannien über die Rolle von Kalzium in den Signalmechanismen von Gehirnzellen bringen uns dem Verständnis der Ursachen der Parkinson-Krankheit näher.
Das Vorhandensein toxischer Proteinablagerungen oder Lewy-Körper in Gehirnzellen ist ein anerkanntes Kennzeichen der Parkinson-Krankheit.
Die Ablagerungen enthalten Cluster von Alpha-Synuclein und anderen Proteinen, die sich in die falsche Form gefaltet haben.
Die neue Studie - jetzt in der Zeitschrift veröffentlicht Naturkommunikation - zeigt, dass Calcium die Art und Weise beeinflusst, in der Alpha-Synuclein an synaptische Vesikel bindet.
Synaptische Vesikel sind kleine Kompartimente in Nerventerminals, in denen sich die Neurotransmitter oder chemischen Botenstoffe befinden, die Signale zwischen Gehirnzellen übertragen.
"Es gibt ein feines Gleichgewicht", bemerkt Co-Erstautor Dr. Amberley Stephens, ein Postdoktorand in molekularen Neurowissenschaften an der Universität von Cambridge, "über Calcium und Alpha-Synuclein in der Zelle, und wenn es zu viel von einem oder gibt." Zum anderen wird das Gleichgewicht gekippt und die Aggregation beginnt, was zur Parkinson-Krankheit führt. “
Normales vs. abnormales Alpha-Synuclein
Weltweit leben mehr als 10 Millionen Menschen mit Parkinson, davon rund 1 Million in den USA. Bei der Parkinson-Krankheit kommt es zu einer fortschreitenden Zerstörung von Gehirnzellen, die einen Neurotransmitter namens Dopamin produzieren, der für die Steuerung der Bewegung wichtig ist.
Mit fortschreitender Krankheit werden sich daher Symptome wie Langsamkeit der Bewegung, Steifheit, Zittern sowie eine Beeinträchtigung der Koordination und des Gleichgewichts verschlechtern.
Neuere Studien haben gezeigt, dass Parkinson auch Gehirnzellen betrifft, die kein Dopamin produzieren, was erklären könnte, warum einige der Symptome nicht bewegungsbedingt sind.
Obwohl abnormale Cluster von Alpha-Synuclein - ein kleines Protein mit nur 140 Aminosäuren - ein Hauptelement der Lewy-Körper sind, die bei der Parkinson-Krankheit vorhanden sind, scheint seine normale Form für eine Reihe von Gehirnzellfunktionen notwendig zu sein.
Abgesehen davon, dass das Protein irgendwie mit synaptischen Vesikeln interagiert, um den reibungslosen Transport von Molekülen durch die Synapse - oder die Lücke zwischen dem Nervenende und der nächsten Zelle - sicherzustellen, wissen wir wenig über den zugrunde liegenden Mechanismus.
Alpha-Synuclein wirkt „wie ein Kalziumsensor“
„Alpha-Synuclein“, bemerkt die leitende Studienautorin Dr. Gabriele Kaminski Schierle vom Institut für Chemieingenieurwesen und Biotechnologie der Universität Cambridge, „ist ein sehr kleines Protein mit sehr geringer Struktur und muss mit anderen Proteinen interagieren oder Strukturen, um funktionsfähig zu werden, was das Studium erschwert hat. “
Dank der Fortschritte in der Mikroskoptechnologie können Forscher nun beobachten, was in Zellen geschieht.
Dr. Kaminski Schierle und Kollegen verwendeten "Super-Resolution-Mikroskopie" und "isolierte synaptische Vesikel", um das detaillierte Verhalten von Alpha-Synuclein zu untersuchen.
Sie fanden heraus, dass Alpha-Synuclein an mehr als einem Punkt an Vesikel bindet, wenn der Kalziumspiegel in der Zelle ansteigt, wodurch sich die Vesikel zusammenballen.
"Wir denken", erklärt Co-Erstautor Dr. Janin Lautenschläger, ebenfalls vom Department für Chemieingenieurwesen und Biotechnologie, "dass Alpha-Synuclein fast wie ein Kalziumsensor ist."
"In Gegenwart von Kalzium", fährt sie fort, "verändert es seine Struktur und wie es mit seiner Umgebung interagiert, was für seine normale Funktion wahrscheinlich sehr wichtig ist."
Eine empfindliche Balance
Die Autoren schlagen vor, dass sich abnormale Cluster von Alpha-Synuclein bilden, wenn das empfindliche Gleichgewicht zwischen Protein und Kalzium gestört ist. Sie schlagen eine Reihe von Dingen vor, die ein solches Ungleichgewicht verursachen könnten, wie zum Beispiel:
- altersbedingte Verlangsamung der Beseitigung von überschüssigem Protein
- Verdoppelung der Alpha-Synuclein-Produktion aufgrund von Genduplikation
- höhere Kalziumspiegel in Gehirnzellen, die für Parkinson anfällig sind
- Unfähigkeit, Calcium in Parkinson-sensitiven Zellen effektiv zu puffern
Ein detaillierteres Verständnis des Verhaltens von Alpha-Synuclein in Bezug auf Gesundheit und Krankheit sollte zu dringend benötigten neuen Medikamenten für die Parkinson-Krankheit führen, schließen die Autoren.
Sie stellen auch fest, dass sich ein Medikament, das den Kalziumkanal bei Herzerkrankungen blockiert, "als wertvoller Kandidat für die Bekämpfung der Parkinson-Krankheit durch Senkung der intrazellulären Kalziumbelastung erweisen könnte".
"Dies ist das erste Mal, dass wir sehen, dass Kalzium die Art und Weise beeinflusst, wie Alpha-Synuclein mit synaptischen Vesikeln interagiert."
Dr. Janin Lautenschläger
