Wissenschaftler entdecken Anti-Aging-Potenzial in alten Medikamenten
Derzeit laufen klinische Studien, um zu testen, ob Rapamycin, ein Medikament, das seit Jahrzehnten als Immunsuppressor dient, auch Krebs und Neurodegeneration behandeln kann. Wissenschaftler sind auch daran interessiert, seine Anti-Aging-Eigenschaften zu untersuchen.
Rapamycin hat seinen Namen von Rapa Nui, der einheimischen Bezeichnung für Osterinsel. In den 1960er Jahren gingen Wissenschaftler auf die Insel, um nach neuen antimikrobiellen Mitteln zu suchen. Sie fanden heraus, dass der Boden der Insel Bakterien beherbergt, die "eine Verbindung mit bemerkenswerten antimykotischen, immunsuppressiven und Antitumor-Eigenschaften" enthalten.
Seit vielen Jahren glauben Wissenschaftler, dass Rapamycin den größten Teil seiner Wirkung ausübt, indem es das entsprechend benannte mechanistische Ziel von Rapamycin (mTOR) blockiert. Sie vermuteten jedoch auch, dass das Medikament mehr als nur diesen Zellsignalweg durchläuft.
Durch die Aufdeckung eines zweiten Zellziels für Rapamycin bietet eine kürzlich durchgeführte Studie wertvolle Einblicke in das Potenzial des Arzneimittels als neuroprotektives Anti-Aging-Mittel.
Das zweite Ziel ist ein Protein, das als transientes Rezeptorpotential Mucolipin 1 (TRPML1) bezeichnet wird. Das Targeting von TRPML1 scheint einen Recyclingprozess anzuregen, der verhindert, dass Zellen mit Abfallmaterial und fehlerhaften Proteinen verstopfen.
Die Ansammlung fehlerhafter Proteine in Zellen ist ein Merkmal des Alterns. Es ist auch ein Kennzeichen von Alzheimer, Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen.
Die Studie ist die Arbeit von Forschern der University of Michigan in Ann Arbor und der Zhejiang University of Technology in China. Sie berichten kürzlich über ihre Ergebnisse PLOS Biologie Papier.
Der Hauptforscher der Studie ist Haoxing Xu, der ein Labor in der Abteilung für Molekular-, Zell- und Entwicklungsbiologie an der Universität von Michigan überwacht.
"Die Identifizierung eines neuen Ziels von Rapamycin bietet einen Einblick in die Entwicklung der nächsten Generation von Rapamycin, die eine spezifischere Wirkung auf neurodegenerative Erkrankungen haben wird", sagt Wei Chen, Co-Lead-Studienautor, der in Xus Labor arbeitet.
Rapamycin und Autophagie
Seit der Entdeckung von Rapamycin haben sich seine verschiedenen Anwendungen als Immunsuppressor von der Verhinderung der Immunabstoßung von Organtransplantationen auf die Beschichtung von Stents ausgeweitet, die offene Koronararterien stützen.
Die Food and Drug Administration (FDA) hat auch mehrere Rapamycinderivate oder „Rapalogs“ für klinische Studien zugelassen, um ihre Wirksamkeit bei der Bekämpfung von Krebszellen und der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen zu bewerten. Darüber hinaus haben Studien an Säugetieren, Fliegen und anderen Organismen gezeigt, dass Rapamycin die Lebensdauer verlängern kann.
Wenn Rapamycin mTOR blockiert, stoppt es das Zellwachstum. Aus diesem Grund sind Arzneimittelentwickler an seinem Potenzial als Antikrebsmittel interessiert, da das unkontrollierte Wachstum von Zellen ein Hauptmerkmal von Krebs ist.
Das Blockieren von mTOR setzt jedoch auch die Autophagie in Bewegung. Autophagie ist ein weiterer Zellprozess, der beschädigte Zellkomponenten und Proteine, die die falsche Form haben und nicht richtig funktionieren, beseitigt und recycelt.
Die Autophagie hängt von Zellrecyclingkompartimenten ab, die als Lysosomen bezeichnet werden, um die Abfallstoffe in molekulare Bausteine zu zerlegen, die die Zelle wieder verwenden kann.
"Die Hauptfunktion des Lysosoms besteht darin, den gesunden Zustand der Zelle aufrechtzuerhalten, da es das schädliche Material in der Zelle abbaut", erklärt Xiaoli Zhang, Co-Lead-Studienautorin, die ebenfalls im Labor von Xu arbeitet.
"Unter Stressbedingungen", fügt sie hinzu, "kann Autophagie zum Überleben von […] Zellen führen, indem dysfunktionelle Komponenten abgebaut und die Bausteine von Zellen wie Aminosäuren und Lipiden bereitgestellt werden."
TRPML1 und Lysosomen
TRPML1 ist ein Protein, das auf der Oberfläche von Lysosomen sitzt und als Kanal für Calciumionen fungiert. Es überträgt Signale, die die Funktion von Lysosomen steuern.
Das Team untersuchte die Rolle von TRPML1 mithilfe einer „Lysosomen-Patch-Klemme“. Diese hochentwickelte Technik ermöglicht es Forschern, den Betrieb des Kanals zu beobachten. Das Team verwendete in seiner Studie Kulturen von Säugetier- und menschlichen Zellen.
Mit der Patch-Klemme konnte das Team zeigen, dass Rapamycin den TRPML1-Kanal in den Lysosomen der Zellen unabhängig von mTOR öffnen konnte. Es war egal, ob mTOR aktiv oder inaktiv war; der Effekt war der gleiche.
Die Forscher fanden auch heraus, dass Rapamycin in Zellen, denen TRPML1 fehlte, keine Autophagie auslösen konnte. Dies zeigte, dass Rapamycin TRPML1 benötigte, um die Autophagie zu verbessern.
Die Autoren schließen daraus, dass "die Identifizierung von TRPML1 als zusätzliches [Rapamycin] -Ziel, unabhängig von mTOR, zu einem besseren mechanistischen Verständnis der Auswirkungen von [Rapamycin] auf die zelluläre Clearance führen kann".
"Wir glauben, dass lysosomales TRPML1 erheblich zu den neuroprotektiven und Anti-Aging-Wirkungen von Rapamycin beitragen kann", sagt Chen.
„Ohne diesen Kanal kommt es zu einer Neurodegeneration. Wenn Sie den Kanal stimulieren, ist dies eine Anti-Neurodegeneration. "
Haoxing Xu
