'DNA Origami' bekämpft multiresistente Krebszellen
Ein DNA-Tool, das Gentherapie mit Chemotherapie kombiniert, könnte ein vielversprechender neuer Weg sein, um multiresistente Krebszellen zu besiegen.
Das Tool ist eine „maßgeschneiderte DNA-Nanoplattform“, die Chemotherapeutika in gezielte Krebszellen transportieren und gleichzeitig die Arzneimittelresistenzgene der Zellen zum Schweigen bringen kann.
Die Technik ist die Arbeit von Wissenschaftlern des Nationalen Zentrums für Nanowissenschaften und Technologie in Peking, China.
Ein kürzlich veröffentlichter Artikel in der Zeitschrift Angewandte Chemie International Edition gibt einen detaillierten Bericht darüber, wie das Team die DNA-Nanoplattformen entwickelt und getestet hat.
Arzneimittelbehandlungen haben die Überlebensraten und die Lebensqualität von Krebspatienten signifikant verbessert.
Es gibt jedoch viele Fälle, in denen Krebs zunächst gut auf die Behandlung anspricht, dann aber aufgrund von Arzneimittelresistenzen zurückfällt oder zurückkehrt.
Arzneimittelausfluss
Wissenschaftler haben mehrere Zellmechanismen identifiziert, die Arzneimittelresistenzen bei Krebs ermöglichen oder fördern.
Eines davon ist der „Drug Efflux“, ein Prozess, bei dem Transporterproteine Medikamente durch ihre Membranen aus dem Zellkörper pumpen. Effluxmechanismen existieren "in allen lebenden Zellen", nicht nur in Krebszellen.
Zum Beispiel haben Zellen in den Darmwänden eine Fülle von Transporterproteinen, die Medikamente und andere schädliche Substanzen zurück in den Verdauungstrakt pumpen.
Dank umfangreicher Forschung wissen Wissenschaftler jetzt viel über die Rolle von Effluxmechanismen und Transporterproteinen bei der Entwicklung von Arzneimittelresistenzen bei Krebs.
Eines der ersten Transporterproteine, die sie identifizierten, war eines, das vom Multi-Drug Resistance Gene 1 (MDR1).
Studien haben auch gezeigt, dass wenn bestimmte Organe krebsartig werden, sich ihre Gewebe zu exprimieren beginnen MDR1 noch stärker.
Eine Studie entdeckte insbesondere, dass die Behandlung mit dem potenten Krebsmedikament Doxorubicin die Expression von stark erhöhte MDR1 in Krebszellen, aber nicht in gesunden Lungenzellen.
Zell-Targeting und Gen-Silencing
Während ein Medikament Krebszellen sehr gut abtöten kann, befindet sich das Medikament möglicherweise nicht lange genug in der Zelle, um wirksam zu werden, wenn die Zellen es besser ausstoßen können.
Um dieses Problem anzugehen, arbeiten Krebsforscher daran, die Gene auszuschalten, die den Arzneimittelausfluss in Tumorzellen fördern.
Ein Ansatz zum Ausschalten von Effluxpumpen ist eine Gen-Silencing-Technik, die als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet wird. Dies verwendet Moleküle, die als RNA-Transkriptionsschablonen bezeichnet werden, um die Genexpression in den Zellen zu stören.
Damit die Behandlung jedoch wirksam ist, müssen die RNA-Transkriptionsschablonen im Zellkörper oder im Zytoplasma freigesetzt werden. Zweitens muss dies gleichzeitig mit der Abgabe des Arzneimittels erfolgen, das die Zellen abtötet. Und drittens müssen gesunde Zellen unberührt bleiben.
Die neue DNA-Nanoplattform erfüllt alle drei Anforderungen - sie zielt speziell auf die Krebszellen ab, liefert das Krebsmedikament an ihre Innenseiten und schaltet die Gene aus, die ihre Effluxpumpen antreiben, um dem Medikament Zeit zum Arbeiten zu geben.
Das Team verwendete „DNA-Origami“ -Techniken, um eine Plattform zu erstellen, die alle Komponenten enthält, die für diese Ereignisse erforderlich sind.
Mit dem etablierten Ansatz können Wissenschaftler DNA-Plattformen erstellen, die einfache und komplizierte Molekülformen umfassen, die klein genug sind, um auf Zellebene zu arbeiten.
In diesem Fall erstellte das Team eine einfache Struktur, die sich selbst zu einer dreieckigen DNA-Nanoplattform zusammensetzt. Die Plattform verfügt über mehrere Standorte, die an verschiedene „Funktionseinheiten“ gebunden werden können.
"Neue Strategie für multiresistente Tumoren"
Die Forscher testeten die Fähigkeit der DNA-Plattform, selektiv RNA-Transkriptions-Templates und das Chemotherapeutikum Doxorubicin zuerst in Zellkulturen und dann in Mäusen mit multiresistenten Tumoren abzugeben.
Sie verwendeten "zwei lineare kleine Haarnadel-RNA-Transkriptionsvorlagen". Einer von ihnen kümmerte sich um die Gen-Stummschaltung, der andere um die Erkennung und Insertion von Zellen.
Die Ergebnisse zeigten, dass die „maßgeschneiderte DNA-Plattform“ sowohl bei der selektiven Abgabe als auch bei der Freisetzung der beiden Gegenstände sehr effektiv war. Dies führte auch zu einer hochselektiven Tumorabtötungsrate.
Das Team sagt, dass die Studie zeigt, wie eine Nanostruktur geschaffen werden kann, die Krebszellen selektiv mit Chemotherapie versorgt und gleichzeitig die Arzneimittelresistenz durch Gen-Silencing unterdrückt, ohne gesundes Gewebe zu schädigen.
Sie schlagen vor, dass es auch möglich sein sollte, die DNA-Plattformen für die Verwendung in einer Reihe von Behandlungen anzupassen, indem die Ziele, Nutzlasten und Bereitstellungsstrategien geändert werden.
Die Autoren schließen daraus:
"Diese maßgeschneiderte DNA-Nanoplattform, die RNAi-Therapie und Chemotherapie kombiniert, bietet eine neue Strategie für die Behandlung von multiresistenten Tumoren."
