Alzheimer-Krankheit: Immunzellen des Gehirns bieten möglicherweise ein neues Behandlungsziel
Ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit ist die Ansammlung von Tau-Protein-Verwicklungen im Gehirn. Eine neue Studie an Mäusen schlägt nun vor, dass eine Art von Gehirnimmunzelle namens Mikroglia den Gewebeschaden antreibt, der mit Tau-Verklumpungen verbunden ist.
Gehirnscans von Menschen mit Alzheimer-Krankheit haben gezeigt, dass der Hirnschaden, der mit Vergesslichkeit und Verwirrung einhergeht, bald sichtbar wird, nachdem Tau-Verwicklungen zu einer Masse verschmelzen.
Ein kürzlich Journal of Experimental Medicine In diesem Artikel wird erklärt, wie die Mikroglia aktiv werden, wenn sich Tau-Klumpen bilden.
Die Autoren der Studie zeigten auch, dass die Eliminierung von Mikroglia die Tau-bedingten Schäden im Gehirn von Mäusen, die genetisch verändert wurden, um Proteinverwicklungen zu entwickeln, stark reduzierte.
Sie legen nahe, dass die Ergebnisse einen neuen Weg aufzeigen, um die Demenz zu verzögern, die Tau-bedingte Hirnschäden beim Menschen verursachen.
"Wenn Sie Mikroglia auf eine bestimmte Art und Weise angreifen und verhindern könnten, dass sie Schaden anrichten", sagt der leitende Studienautor David M. Holtzman, Professor für Neurologie an der Medizinischen Fakultät der Washington University in St. Louis, MO ein wirklich wichtiger, strategischer und neuartiger Weg sein, um eine Behandlung zu entwickeln. “
Giftiges Protein und Zerstörung des Gehirngewebes
Alzheimer ist eine Erkrankung, die das Gehirngewebe zerstört. Obwohl Wissenschaftler nicht genau wissen, wie diese häufige Form der Demenz auftritt, haben sie zwei Hauptverdächtige im Visier: Tau und Beta-Amyloid-Protein.
Autopsie-Beweise haben gezeigt, dass die meisten Menschen mit zunehmendem Alter Plaques von Beta-Amyloid- und Tau-Verwicklungen entwickeln. Menschen mit Alzheimer-Krankheit scheinen jedoch viel mehr davon zu haben. Darüber hinaus neigen diese Proteine dazu, sich in einem vorhersehbaren Muster anzusammeln, das in Gedächtnisbereichen des Gehirns beginnt und sich dann ausbreitet.
Im gesunden Gehirn unterstützt Tau-Protein die Funktion von Neuronen, den Nervenzellen, aus denen das Kommunikationssystem des Gehirns besteht. Das Protein stabilisiert Mikrotubuli, Strukturen, die Neuronen helfen, Moleküle und Nährstoffe zu transportieren.
Tau-Protein kann sich jedoch auch abnormal verhalten und sich in toxischen Klumpen ansammeln, die Neuronen stören und abtöten.
Dies tritt nicht nur bei Alzheimer auf, sondern auch bei anderen fortschreitenden Gehirnerkrankungen wie der chronischen traumatischen Enzephalopathie. Dies ist eine Erkrankung, die häufig bei Boxern und Fußballspielern nach wiederholten Kopfverletzungen auftritt.
Die neue Studie befasst sich mit der Rolle von Mikroglia im Tau-Verklumpungsprozess. Mikroglia sind Immunzellen, die sich im Zentralnervensystem (ZNS) befinden und dessen Wachstum, Entwicklung und Funktion steuern.
Die zweischneidige Rolle der Mikroglia
In früheren Forschungen hatten Prof. Holtzman und Kollegen bereits eine Beziehung zwischen Mikroglia und Tau entdeckt, die das ZNS zu schützen schien: Sie fanden heraus, dass die Immunzellen die Bildung toxischer Formen des Proteins begrenzen können.
Was sie jedoch sahen, ließ sie auch vermuten, dass die Beziehung zweischneidig sein könnte.
Es schien, dass Versuche von Mikroglia, Tau-Verwicklungen in späteren Stadien der Krankheit zu beseitigen, benachbarte Neuronen schädigen könnten.
Daher beschloss das Team, die Beziehung zwischen Mikroglia und Tau unter Verwendung genetisch veränderter Mäuse, die ein menschliches Tau produzieren, das sich leicht zu Klumpen bildet, genauer zu untersuchen.
Diese Mäuse entwickeln normalerweise im Alter von 6 Monaten Tau-Verwicklungen und zeigen nach etwa 9 Monaten Symptome einer Hirnschädigung.
Einige der Mäuse trugen auch eine Variante des Menschen APOE Gen, das das Alzheimer-Risiko einer Person um das 12-fache erhöht. Das Team hatte zuvor festgestellt, dass diese Variante aufgerufen wurde APOE4erhöht die Toxizität von Tau auf Neuronen erheblich.
Als die Mäuse 6 Monate alt waren, nahmen die Forscher einige beiseite und ergänzten ihre Ernährung für weitere 3 Monate mit einer Verbindung, die die Mikroglia im Gehirn reduziert. Sie gaben dem Rest ein Placebo, damit sie die Wirkungen vergleichen konnten.
Vorhandensein von Mikroglia, die für Hirnschäden lebenswichtig sind?
Als die Mäuse 9,5 Monate alt waren, untersuchten und verglichen die Forscher ihr Gehirn. Sie fanden heraus, dass das Vorhandensein von Mikroglia einen erheblichen Unterschied zur Schrumpfung des Gehirns ausmachte.
Mäuse mit Tau-Verwicklungen und dem hohen Risiko APOE4 Das Gen, das keine Ergänzung zur Abnahme der Mikroglia erhielt, zeigte eine starke Schrumpfung des Gehirns.
Dieses Ergebnis legt nahe, dass Mikroglia vorhanden sein müssen, damit eine Hirnschädigung auftritt.
Im Gegensatz dazu führte das Fehlen von Mikroglia infolge der Einnahme des Nahrungsergänzungsmittels bei den zu Verwicklungen neigenden Mäusen mit dem kaum zu einer Schrumpfung des Gehirns APOE4 Risikogen.
Darüber hinaus sah ihr Gehirn gesund aus und zeigte wenig Anzeichen von toxischem Tau.
Das Team fand auch, dass verwicklungsanfällige Mäuse mit einem gelöschten APOE Das Gen hatte eine geringe Schrumpfung des Gehirns und zeigte nur wenige Anzeichen von toxischem Tau.
Weitere Experimente ergaben, dass APOE scheint die Mikroglia auszulösen. Sobald sie auf diese Weise aktiv sind, treiben die Mikroglia die Entwicklung der toxischen Tau-Verwicklungen voran, die das Gehirngewebe zerstören, schlagen die Forscher vor.
"Mikroglia treiben Neurodegeneration an"
"Mikroglia treiben die Neurodegeneration voran", sagt der erste Studienautor Yang Shi, Ph.D., ein Postdoktorand im Labor von Prof. Holtzman, "wahrscheinlich durch entzündungsbedingten neuronalen Tod."
"Aber selbst wenn dies der Fall ist, wenn Sie keine Mikroglia haben oder wenn Sie Mikroglia haben, diese aber nicht aktiviert werden können, erreichen schädliche Formen von Tau kein fortgeschrittenes Stadium und Sie erhalten keine neurologischen Schäden." Sie fügt hinzu.
Diese Ergebnisse legen nahe, dass Mikroglia eine Schlüsselrolle bei der Neurodegeneration spielen und ein nützliches Ziel bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit und anderer neurodegenerativer Erkrankungen sein könnten.
Obwohl die Verbindung, die das Team zur Reduzierung von Mikroglia im Gehirn von Mäusen verwendete, nicht für die Anwendung beim Menschen geeignet wäre, könnte sie als Ausgangspunkt für die Arzneimittelentwicklung dienen.
Die Herausforderung wird darin bestehen, einen Weg zu finden, um die Mikroglia an dem Punkt anzuvisieren, an dem sie beginnen, Krankheiten gegenüber Gesundheit zu bevorzugen.
"Wenn wir ein Medikament finden könnten, das die Mikroglia gerade zu Beginn der Neurodegenerationsphase der Krankheit spezifisch deaktiviert, wäre es absolut wert, bei Menschen evaluiert zu werden."
Prof. David M. Holtzman
