Dieses Medikament konnte Krebs nicht behandeln, aber es könnte die Demenz verbessern
Demenz - ein Überbegriff für verschiedene neurodegenerative Erkrankungen, die Gedächtnisverlust und andere Formen kognitiver Beeinträchtigung beinhalten - ist schwer zu behandeln, da ihre Ursachen unbekannt bleiben. Die Forscher machen jedoch mühsame Fortschritte.
Dr. Kenneth Kosik, Harriman-Professor für Neurowissenschaften an der University of California (UC) in Santa Barbara, leitete kürzlich ein Expertenteam, das sich auf die Verwendung eines bekannten Arzneimittels zur Behandlung des toxischen Aufbaus eines Proteins namens „Tau“ im Gehirn konzentrierte .
Normalerweise spielen Tau-Proteine eine Rolle bei der Stabilisierung von Mikrotubuli. Dies sind Elemente von Axonen, die „Stämme“, die Neuronen (Gehirnzellen) miteinander verbinden und ihnen die Kommunikation ermöglichen.
Man könnte sich [Tau-Proteine] als die Verbindungen auf Eisenbahnschienen vorstellen, die die Mikrotubuli-Schienen zusammenhalten “, erklärt Dr. Kosik.
Möglicherweise infolge einer Mutation falten sich Tau-Proteine jedoch manchmal falsch, was bedeutet, dass sie klebrig und schwer löslich werden und die Verbindungen zwischen Gehirnzellen „verstopfen“.
Diese Veränderungen stehen im Einklang mit der Entwicklung einer Form von Demenz, die als „frontotemporale Demenz“ bezeichnet wird und die Temporal- und Frontallappen des Gehirns betrifft, was zu einer Beeinträchtigung des emotionalen Ausdrucks, des Verhaltens und der Entscheidungsfähigkeit führt.
„Patienten zeigen anfangs nicht sehr viele, wenn überhaupt, Gedächtnisprobleme in diesem Zustand. Sie neigen dazu, mehr psychiatrische Probleme zu zeigen, oft mit impulsiven Persönlichkeiten, bei denen sie unangemessenes Verhalten zeigen “, bemerkt Dr. Kosik.
Ein neuer Weg für die Demenztherapie
In der aktuellen Studie sammelte das Team von Dr. Kosik Proben von Hautzellen von Personen, die mutierte Formen von Tau hatten. Dann wandelten die Wissenschaftler im Labor diese untersuchten Zellen in Stammzellen und dann in Neuronen um, um zu verfolgen, welche Arten von genetischer Mutation Tau beeinflussen könnten.
Die Ergebnisse, über die die Forscher in der Zeitschrift berichten Wissenschaftliche translationale Medizin, zeigten, dass drei Gene Dysregulationen in Tau-Mutationen zeigten.
Von diesen drei Genen konzentrierte sich das Team jedoch auf eines - RASD2 - die die Aktivität von Energie produzierenden Molekülen, sogenannten GTPasen, antreibt.
"Die Leute hatten bereits darüber gesprochen, dass dieses Gen möglicherweise an der Huntington-Krankheit beteiligt ist, einer weiteren neurodegenerativen Krankheit", erklärt Dr. Kosik und fügt hinzu RASD2 und ein anderes ähnliches Gen namens RAS haben viel Aufmerksamkeit von Forschern auf sich gezogen, weil sie auf Drogen zu reagieren scheinen.
"Es gibt Medikamente oder potenzielle Medikamente oder kleine Moleküle, die die Spiegel dieses Gens beeinflussen könnten", bemerkt Dr. Kosik.
Während des Lernens RASD2Die Forscher waren fasziniert von einer GTPase namens RHES, für die dieses Gen kodiert. Während die Aktivität von RHES als Protein der übliche Schwerpunkt der Studien ist, war das Team an anderen Aspekten dieser GTPase interessiert.
"Am Ende haben wir uns auf die Tatsache konzentriert, dass dieses Protein und alle Mitglieder seiner Familie auf sehr interessante Weise an die Zellmembran gebunden sind", sagt Dr. Kosik.
RHES, erklärt er, bindet sich über eine Kohlenstoffkette, die als "Farnesylgruppe" bekannt ist, an das Innere von Zellmembranen. Wissenschaftler bezeichnen den Bindungsprozess als "Farnesylierung".
Arbeiten mit einem vorhandenen Medikament
"Es gibt ein Enzym namens Farnesyltransferase, das dieses Protein, RHES, aufnimmt und an die Membran bindet, und wir haben beschlossen, uns auf diese Reaktion zu konzentrieren", sagt Dr. Kosik und gibt zu, dass "[i] t ein kleiner Sprung war" geh in die Richtung. "
Frühere Forschungen zur Farnesyltransferase konzentrierten sich auf die Störung der Farnesylierung und stellten die Hypothese auf, dass diese Maßnahme zur Behandlung von Krebstumoren beitragen könnte. In der Tat "[i] t stellt sich heraus, dass die Medikamente in dieser Kategorie, die als Farnesyltransferase-Inhibitoren bezeichnet werden, am Menschen getestet wurden", betont Dr. Kosik.
Er merkt an, dass diese Medikamente "sicher" sind, obwohl "sie bei Krebs nicht gewirkt haben". Könnten die Farnesyltransferase-Inhibitoren jedoch als Demenzbehandlung wirken? Das wollten die Forscher der UC Santa Barbara herausfinden.
Sie testeten ein Medikament, das als Krebsbehandlung versagt hatte - Lonafarnib - in Mausmodellen für Demenz, und dieser Versuch war vielversprechend. Die Mäuse, die nach 10 Wochen ein unregelmäßiges Verhalten zeigten, verhielten sich nach 20 Wochen normal.
Als sie das Gehirn der Nagetiere untersuchten, stellten die Wissenschaftler fest, dass das Medikament Entzündungen und Gewebeschäden im Gehirn gestoppt hatte. Es hatte auch die Anzahl der Tau-Verwicklungen stark reduziert - diese klebrigen Anhäufungen waren tatsächlich im Hippocampus, der Region des Gehirns, die die wichtigste Rolle bei der Erinnerung spielt, so gut wie verschwunden.
„Das Medikament ist sehr interessant. Es scheint eine selektive Wirkung nur auf die Formen von Tau zu haben, die für die Bildung der neurofibrillären Verwicklungen prädisponiert sind “, bemerkt Dr. Kosik.
Vielversprechend, aber derzeit tabu
Um sicherzustellen, dass Lonafarnib farnesyliertes RHES angreift, untersuchten die Forscher einen anderen Satz von Mausmodellen für Demenz, bei denen sie ein Gen aktivierten, das die RHES-Produktion blockiert.
In diesem Fall verbesserte sich das Verhalten der Mäuse auf die gleiche Weise wie bei der Behandlung mit Lonafarnib, was beweist, dass die Wirkung des Arzneimittels auf farnesyliertes RHES für seine Vorteile verantwortlich ist.
"Dies lässt uns anfangen zu glauben, dass das Medikament zwar ein allgemeiner Farnesyltransferase-Inhibitor ist, aber tatsächlich funktioniert, indem es gezielt auf die Farnesylierung von RHES abzielt." Und zum Glück sind die anderen Farnesyl-Hemmungen, die es auch tut, nicht toxisch. "
Dr. Kenneth Kosik
Jetzt sind die Wissenschaftler der UC Santa Barbara daran interessiert, ihre Forschung zum nächsten Schritt zu führen, und planen die Organisation der ersten klinischen Studien mit menschlichen Freiwilligen.
Der erste Schritt von hier aus, erklärt das Team, wäre sicherzustellen, dass das Medikament das menschliche Gehirn durchdringen und sein Ziel erreichen kann: farnesyliertes RHES in Neuronen.
Die Forscher stehen jedoch bereits vor einem großen Hindernis, da die Hersteller von Lonafarnib das Medikament derzeit auf eine andere Indikation testen, nämlich zur Behandlung einer genetischen Störung namens Progerie.
Daher ist Lonafarnib so lange verboten, bis die Ergebnisse dieser Studie vorliegen und das Medikament seine Zulassung erhält. "Es ist eine große Herausforderung", gibt Dr. Kosik zu.
