Das Targeting eines Enzyms könnte Krebs, Diabetes und Fettleibigkeit behandeln

Die Aufdeckung der molekularen Akrobatik eines Schlüsselzellenenzyms könnte zu neuen Therapien für Krebs und Stoffwechselerkrankungen wie Fettleibigkeit und Diabetes führen.

Eine kürzlich erfolgte molekulare Entdeckung hat zahlreiche Auswirkungen auf die Behandlung.

Das Zellezym heißt PI3KC2A, und obwohl Wissenschaftler wussten, dass es viele wichtige Zellfunktionen steuert, waren sie sich der detaillierten Strukturmechanismen nicht sicher.

Eine Sache, die sie wussten, war, dass das Enzym steuert, was an Zellmembranen auftritt, wenn sie externe Signale empfangen.

Sie wussten auch, dass es steuert, wie die Signale lebenswichtige Prozesse in der Zelle beeinflussen.

Diese Prozesse regulieren unter anderem, wie Zellen wachsen, sich teilen und differenzieren.

Jetzt ein neues Papier, das im Journal erscheint Molekulare Zelle beschreibt zum ersten Mal, wie sich das Zellenzym von einem inaktiven Zustand innerhalb der Zelle in einen aktiven Zustand in der Zellmembran ändert.

Die Forscher des Leibniz-Forschungsinstituts für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin untersuchen zusammen mit Kollegen der Universität Genf in der Schweiz seit einiger Zeit PI3KC2A.

Ihre neue Arbeit enthüllt bisher unbekannte Fakten über einen entscheidenden Zellmechanismus, der als "Rezeptoraufnahme" bezeichnet wird. Störungen von Prozessen, die diesen Mechanismus betreffen, sind mit Krankheiten wie Krebs, Diabetes und anderen Stoffwechselstörungen verbunden.

Einer der leitenden Autoren der Studie, Prof. Volker Haucke vom FMP, sagt, dass ihre Ergebnisse „ein direktes Ziel für Therapien darstellen könnten“.

Zellmembranen sind dynamische Systeme

Zellmembranen können viel mehr als nur den Zellinhalt zusammenhalten. Wenn das alles wäre, wären sie nur träge Häute. Ein genauerer Blick zeigt jedoch, dass es sich um dynamische Systeme handelt, die den Durchgang von Chemikalien in und aus der Zelle genau kontrollieren.

Die Struktur einer Zellmembran wurde als "Meer von Lipiden" beschrieben, die schwimmende Cluster von Proteinen enthalten, die die "selektive Permeabilität" der Membran steuern.

Lipide, die fettähnliche Moleküle sind, sind ebenfalls im Permeabilitätsprozess aktiv. Sie fungieren als „molekulare Schalter“ für Kaskaden chemischer Signale, die in Zellen eingeschaltet werden. Viele dieser Kaskaden steuern wesentliche Funktionen wie Zellwachstum, Zellteilung und Differenzierung.

Enzyme wie PI3KC2A spielen eine Rolle bei der Produktion der Lipide, die als molekulare Schalter wirken. Daher könnte die Suche nach Wegen, um sie gezielt einzusetzen, zu Medikamenten führen, die in diese Prozesse eingreifen können.

Die Zelldifferenzierung ist beispielsweise entscheidend für die Bildung neuer Blutgefäße oder die Angiogenese, die ein Schlüsselschritt für das Tumorwachstum ist.

Rezeptoraufnahme

In früheren Arbeiten hatten die Wissenschaftler bereits viel über die Struktur- und Zellbiologie der Prozesse mit PI3KC2A herausgefunden, einschließlich ihrer Rolle bei der Rezeptoraufnahme.

Sie hatten zum Beispiel festgestellt, dass Liganden oder externe chemische Signale von außerhalb der Zelle das Enzym stimulieren, indem sie an Oberflächenproteine ​​binden, die als Rezeptoren bezeichnet werden. Solche Liganden umfassen Insulin und Wachstumsfaktoren, die Signalkaskaden innerhalb von Zellen auslösen.

Einmal aktiviert, ermöglicht PI3KC2A einen Prozess namens Endozytose, bei dem kleine Beutel oder Vesikel die „ligandengebundenen Rezeptoren“ in das Zellinnere tragen.

In der Zelle lösen die ligandengebundenen Rezeptoren die Signalkaskaden aus, die die entscheidenden Zellfunktionen steuern.

Die neue Studie ist von Bedeutung, da sie die detaillierten Änderungen aufzeigt, die PI3KC2A in jedem Schritt dieses Prozesses erfährt.

Aktives Enzym „entfaltet seine Arme“

Prof. Haucke erklärt, dass eines der Dinge, die sie entdeckt haben, darin besteht, dass das Zellenzym oder die Kinase, wenn es inaktiv ist und in der Zelle ruht, "zusammengerollt aussieht, als hätte es seine" Arme "um sich selbst gewickelt".

Er und seine Kollegen fanden auch heraus, dass das Enzym nur dann aktiv wird, wenn sich zwei Komponenten der Zellmembran zur gleichen Zeit am gleichen Ort befinden.

"Wenn dies geschieht", sagt er, "entfaltet die Kinase ihre" Arme "und jeder" Arm "bindet an eine der beiden Komponenten."

Einige Sekunden später beginnt der Vorgang. Das Enzym beginnt, viele Lipidsignalmoleküle zu bilden, die dann die „Aufnahme aktivierter Signalrezeptoren“ in das Zellinnere auslösen. Im Gegenzug lösen sie die Kaskaden aus, die das Zellwachstum, die Zellteilung und die Differenzierung regulieren.

Das Team plant nun, Kandidatenmoleküle zu identifizieren, die von Arzneimittelentwicklern weiterentwickelt werden sollen.

"Zum ersten Mal haben wir einen Mechanismus im Griff, der es uns möglicherweise ermöglicht, die PI3KC2A-Lipidkinaseaktivität zu verändern."

Prof. Volker Haucke