Wissenschaftler synthetisieren Krebsmedikamente in "wegweisender Entdeckung"
In einer von ihnen als "beispiellos" bezeichneten Leistung ist es Forschern gelungen, eine leistungsstarke Antikrebsverbindung zu synthetisieren. Wissenschaftler versuchen seit mehr als drei Jahrzehnten, dieses Kunststück zu erreichen.
Yoshito Kishi, Morris Loeb-Professor für Chemie am Institut für Chemie und chemische Biologie der Harvard University in Cambridge, MA, ist der leitende Forscher dieses wissenschaftlichen Vorhabens, und es handelt sich um eine Art sogenanntes Halichondrin.
Halichondrine kommen natürlich im Meeresschwamm vor Halichondria okadai. Ein Team japanischer Forscher entdeckte es vor 33 Jahren in seinem natürlichen Zustand.
In Seeschwämmen haben Wissenschaftler Halichondrin jedoch nur in winzigen Mengen gefunden.
Um die pharmakologischen Eigenschaften und das biologische Verhalten zu untersuchen sowie die Antikrebswirkung zu testen, benötigten die Forscher größere Mengen.
Das Team entwickelte in der Vergangenheit eine Methode zur Synthese von Halichondrin B, einem Mitglied der Halichondrin-Familie von Molekülen, in kleinem Maßstab. Seitdem haben sie versucht, den Prozess zu skalieren. Die Struktur dieses Moleküls machte es jedoch besonders schwierig, es wiederherzustellen.
Insbesondere hat das E7130-Molekül 31 chirale Zentren, die zu ungefähr 4 Milliarden Wegen führen, auf denen die Synthese schief gehen kann.
Die Bedeutung von Halichondrin
Als die Forscher es zum ersten Mal entdeckten, stellten sie fest, dass „die Halichondrine außerordentlich stark aussahen“, erklärt der Co-Autor der Studie, Takashi Owa.
„Aufgrund der einzigartigen Struktur des Naturprodukts waren viele Menschen an der Wirkungsweise interessiert, und die Forscher wollten eine klinische Studie durchführen, aber eine mangelnde Arzneimittelversorgung hinderte sie daran. 30 Jahre sind vergangen “, fährt er fort.
Owa ist außerdem Chief Medicine Creation Officer und Chief Discovery Officer der Onkologie-Unternehmensgruppe von Eisai. Eisai ist ein japanisches Pharmaunternehmen, das drei Jahre lang mit Harvard-Wissenschaftlern zusammengearbeitet hat, um die Synthese zu erreichen.
Jetzt haben Prof. Kishi und Kollegen diese Hindernisse überwunden und „eine Totalsynthese von […] E7130 erreicht“ in einem Maßstab von mehr als 10 Gramm mit einer Reinheit von mehr als 99,8%.
Sie beschreiben ihre Ergebnisse in der Zeitschrift Wissenschaftliche Berichte.
"Beispiellose Errungenschaft der Synthese"
1992 synthetisierten Prof. Kishi und sein Team erstmals Halichondrin B. 2010 wurde eine vereinfachte Version des Moleküls - Eribulin - zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs und Liposarkom verfügbar.
"[In] 1992 war es jedoch undenkbar, eine Grammmenge eines Halichondrins zu synthetisieren", sagt Prof. Kishi. Aber jetzt "ist die organische Synthese auf dieses Niveau vorgerückt, selbst mit der molekularen Komplexität, die vor einigen Jahren unantastbar war."
„Wir freuen uns sehr, dass unsere grundlegenden chemischen Entdeckungen es nun ermöglicht haben, diese Verbindung in großem Maßstab zu synthetisieren“, fügt Prof. Kishi hinzu.
"Es ist eine wirklich beispiellose Errungenschaft der Totalsynthese, eine besondere […] Niemand konnte Halichondrine im 10-Gramm-Maßstab herstellen - ein Milligramm, das war's."
Takashi Owa
Das Forschungsteam „hat eine bemerkenswerte Totalsynthese abgeschlossen, die es uns ermöglicht, eine klinische Studie mit E7130 zu starten“, fährt Owa fort.
In ihrer Arbeit beschreiben die Wissenschaftler auch neue Einblicke in den Wirkungsmechanismus von E7130. In der Vergangenheit haben Forscher gezeigt, dass Halichondrine Mikrotubuli hemmen und dadurch Antikrebseigenschaften ausüben können. E7130 hat aber auch einzigartige Effekte; Es verändert die Tumorumgebung, was die Wirksamkeit anderer Krebsmedikamente verbessern kann.
