Wie man metastatische Krebszellen erzeugt und zerstört
Eine neue Studie hat einen Weg gefunden, Krebszellen zu stören und deren Metastasierung zu verhindern. Der Schlüssel liegt darin, die Fähigkeit der Zelle, den Müll herauszunehmen, auszuschalten.
Einer der schwierigsten Aspekte von Krebs ist seine Fähigkeit zur Metastasierung.
Krebszellen können sich von ihrer aktuellen Position lösen, durch den Körper wandern und sich an neuen, entfernten Orten vermehren.
Die Metastasierung macht es schwierig, Tumore zu finden und zu behandeln. Da Metastasen ein so zentrales Gebiet der Krebsforschung sind, haben Wissenschaftler viel Arbeit darauf verwendet, zu verstehen, wie Krebs dies bewirkt.
Eine kürzlich von Michael J. Morgan, Ph.D., am Krebszentrum der Universität von Colorado in Aurora durchgeführte Studie fügt einem bereits komplexen Bild neue Details hinzu. Die Ergebnisse werden in der veröffentlicht Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften.
Die Wissenschaftler waren besonders an der Entsorgung von Zellmüll interessiert. Morgan erklärt, warum dies so ist und sagt: „Hochmetastatische Zellen verlassen ihr glückliches Zuhause und haben all diese Belastungen auf sich. Eine Möglichkeit, mit Belastungen umzugehen, besteht darin, Zellabfälle oder beschädigte Zellbestandteile zu entsorgen und zu recyceln. “
Wenn man diesen Recyclingprozess stört, kann die Metastasierung blockiert werden.
"Wenn wir die Aktivität von Zellstrukturen, die als Lysosomen bezeichnet werden, ausschalten", sagt Morgan, "die eine Zelle für dieses Recycling verwendet, können die metastatischen Zellen diese Belastungen nicht mehr überleben."
Wichtig bei diesem Recycling ist die Autophagie, ein natürlicher Prozess, bei dem die Zelle zerfällt und fehlerhafte Teile der Zelle recycelt.
Morgan und Andrew Thorburn, die bei der jüngsten Forschung mitgeholfen haben, gelten beide als Experten für das Thema Autophagie. Ebenfalls beteiligt war Dr. Dan Theodorescu, ein Experte für Metastasen.
Der Prozess der Autophagie
Autophagie ist für das Überleben gesunder und bösartiger Zellen gleichermaßen wichtig. Grundsätzlich beginnt die Autophagie, wenn der zelluläre „Müll“ von einer kugelförmigen Struktur umgeben ist, die als Autophagosom bezeichnet wird.
Diese doppelmembranige Struktur transportiert den Müll durch das Zytoplasma, bis er ein Paket destruktiver Enzyme erreicht, das als Lysosom bekannt ist. Das Autophagosom verschmilzt mit dem Lysosom und der Inhalt wird zerstört.
Durch das Basteln an diesem Prozess entdeckten Morgan und sein Team Möglichkeiten, die Fähigkeit einer Krebszelle zur Metastasierung zu beeinträchtigen.
"Was überraschend war", sagt Morgan, "war, dass es nicht der Prozess der Autophagie selbst war, der für die metastatische Zelle besonders wichtig war." Wenn Sie die Autophagie frühzeitig hemmen, können Sie das Zellwachstum sowohl metastatischer als auch nicht metastatischer Zellen reduzieren. “
"Aber wenn Sie die Lysosomenfunktion der Autophagie im Spätstadium blockieren, trifft sie diese metastatischen Zellen viel härter und sie sterben tatsächlich ab."
Michael J. Morgan, Ph.D.
Mit anderen Worten, als das Team die Autophagie durch genetisches Ausschalten blockierte, litten sowohl metastatische als auch nicht metastatische Zellen. Wenn sie jedoch die Autophagie und Lysosomen mit dem Medikament Chloroquin hemmten, wurden nicht-metastatische Zellen ein wenig verlangsamt, aber metastatische Zellen wurden vollständig zerstört.
"Es gab etwas an Lysosomen, das spezifisch für diese metastatischen Zellen war", sagt Thorburn.
Warum sind Lysosomen so wichtig?
Als nächstes wollten die Wissenschaftler einen Drilldown durchführen und genau verstehen, warum Lysosomen für die Metastasierung von Krebszellen so unglaublich wichtig sind. Dazu entwickelten sie Chloroquin-resistente Zellen.
Dies beinhaltete das Wachstum metastatischer Zellen neben kleinen Mengen Chloroquin. Die meisten Zellen starben, aber diejenigen, die überlebten, wurden gehalten und erneut mit Chloroquin gezüchtet. Da sie sich viele Male teilten, wurde jede nachfolgende Generation zunehmend resistent gegen Chloroquin.
Als die Zellen jedoch stetig resistent wurden, verloren sie ihre Fähigkeit zur Metastasierung.
Morgan erklärt: „Die Tür schwingt in beide Richtungen: Als wir Zellen auswählten, die gegen Chloroquin resistent waren, wurden sie nicht metastatisch. Und als wir metastatische Zellen auswählten, wurden sie empfindlicher gegenüber Chloroquin. Sie hörten auf zu wachsen und starben, weil sie plötzlich von der lysosomalen Wirkung abhängig wurden, die Chloroquin wegnimmt. “
Dieser Befund kann bei der Behandlung von Krebs nützlich sein. Theodorescu gibt ein Beispiel: "Wenn ein Patient einen Blasenkrebstumor hatte und wir Chloroquin gaben, nehmen wir an, dass einige Krebszellen gegen Chloroquin resistent wurden."
"Wir würden basierend auf unserer Studie vorhersagen, dass die resistenten Zellen, selbst wenn sie wieder zu wachsen beginnen, nicht mehr metastasierend sind." Dies kann für den Patienten einen klinischen Nutzen haben. “
Schließlich fanden die Forscher heraus, dass ein Protein namens ID4 in diesem Prozess wichtig zu sein scheint. Zellen mit niedrigeren ID4-Spiegeln waren gegenüber Chloroquin empfindlich und metastasierend; diejenigen mit höheren ID4-Spiegeln waren weniger metastasierend und chloroquinresistent.
Es ist möglich, dass ID4 als Marker zur Vorhersage der Patientenergebnisse verwendet werden kann. Tatsächlich ist bereits bekannt, dass höhere ID4-Werte bessere Ergebnisse für Blasen-, Brust- und Prostatakrebs vorhersagen.
Derzeit besteht ein großes Interesse an Autophagie-Inhibitoren zur Verwendung bei der Krebsbehandlung; Diese Studie bietet einen interessanten Einblick und wird zweifellos zu weiteren Untersuchungen anregen.
