Darmmikroben können das Immunsystem dazu anregen, Krebs anzugreifen
Eine weltweite Studie hat Darmbakterien identifiziert, die die Fähigkeit des Immunsystems zur Bekämpfung von Tumoren stärken können. Der Befund sollte dazu beitragen, die Immuntherapie bei Krebs zu verbessern und zu personalisieren.
Immuntherapie ist ein allgemeiner Begriff für Behandlungen, die die körpereigene Fähigkeit zur Bekämpfung von Krankheiten verbessern.
Eine solche Behandlung verwendet Medikamente, die als Immun-Checkpoint-Inhibitoren bezeichnet werden.
Diese blockieren Proteine, die Krebszellen produzieren und die sie vor Angriffen durch Immunzellen schützen.
Allerdings sprechen nicht alle Krebsfälle auf die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren an, und die Medikamente können auch schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen.
Das neue Naturkommunikation Die Studie enthüllt Informationen, anhand derer ermittelt werden kann, welche Personen am wahrscheinlichsten von einer Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren profitieren.
Die Informationen betreffen die molekularen Mechanismen, über die Darmbakterien mit dem Immunsystem interagieren, um dessen Fähigkeit zur Krebsbekämpfung zu beeinflussen.
Das Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute in La Jolla, Kalifornien, leitete das große internationale Team, das an der Studie arbeitete, zu der auch die Zusammenarbeit mit drei Krankenhäusern gehörte.
Darmbakterien, Immunsystem und Melanom
Thomas Gajewski ist Professor für Krebsimmuntherapie an der Universität von Chicago, IL, und war an der Untersuchung nicht beteiligt. Er beschreibt es als "einen wichtigen Schritt", um "die Anzahl der Menschen zu erhöhen, die von einer Immuntherapie profitieren".
Die Forscher identifizierten 11 Darmbakterienstämme, deren Wechselwirkung mit dem Immunsystem das Wachstum von Melanomtumoren bei Mäusen verlangsamte.
Darüber hinaus hoben sie einen Signalweg hervor, der als ungefaltete Proteinantwort (UPR) bezeichnet wird und eine wichtige Verbindung zwischen den Darmbakterien und der Fähigkeit des Immunsystems zur Bekämpfung von Tumoren darstellt.
UPR ist ein zellulärer Prozess, der dazu beiträgt, die Proteinpopulationen stabil und gesund zu halten, indem diejenigen beseitigt werden, die durch Zellstress zu einer falschen Faltung geführt haben.
Die Forscher fanden heraus, dass die UPR-Aktivität bei Menschen mit Melanom, deren Krebs auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren anspricht, geringer war.
Sie legen nahe, dass dies die UPR-Aktivität als potenziellen Marker für die Auswahl von Menschen mit Melanom hervorhebt, die eher von einer Immun-Checkpoint-Therapie profitieren.
„Diese Ergebnisse“, sagt der leitende Studienautor Ze'ev Ronai, Professor an der Sanford Burnham Prebys, „[…] identifizieren eine Sammlung von Bakterienstämmen, die die Antitumorimmunität aktivieren könnten, und Biomarker, die zur Schichtung von Menschen mit Melanom zur Behandlung verwendet werden könnten mit ausgewählten Checkpoint-Inhibitoren. “
Notwendigkeit, die Checkpoint-Inhibitor-Therapie zu verbessern
Obwohl viel seltener als die meisten Arten von Hautkrebs, dringt das Melanom am wahrscheinlichsten in nahegelegenes Gewebe ein und breitet sich an anderen Stellen im Körper aus. Seine Ausbreitungsneigung macht das Melanom zu einem schweren und möglicherweise lebensbedrohlichen Krebs.
Laut der American Cancer Society (ACS) ist das Melanom für rund 1 Prozent aller Hautkrebserkrankungen verantwortlich, ist jedoch für die meisten Todesfälle durch Hautkrebs in den USA verantwortlich.
Nach Schätzungen des ACS werden im Jahr 2019 rund 96.480 Menschen feststellen, dass sie an Melanomen leiden, und in den USA werden 7.230 Menschen an Hautkrebs sterben.
Die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren hat sich dramatisch auf die Verbesserung der Überlebensraten von Menschen mit Melanom ausgewirkt, aber der Krebs hat immer noch ein hohes Risiko, nach seiner Ausbreitung den Tod zu verursachen.
Selbst wenn Ärzte die Immun-Checkpoint-Therapie mit anderen Behandlungen kombinieren, wirken sie nur in etwa der Hälfte aller Fälle. Bei Menschen mit ansprechendem Krebs können immer noch Autoimmunreaktionen, eine begrenzte Ansprechdauer und sogar eine Resistenz gegen die Therapie auftreten.
Die jüngste Studie trägt zu den wachsenden Beweisen bei, dass Darmmikroben die Wirksamkeit der Immuntherapie beeinflussen können. Frühere Forschungen haben zum Beispiel gezeigt, dass einige Stämme von Darmbakterien die Wirksamkeit der Behandlung erhöhen können, während bestimmte Antibiotika und Probiotika diese verringern können.
Nützliches Mausmodell
Für ihre Untersuchung verwendeten Prof. Ronai und seine Kollegen Mäuse, denen das RING-Fingerprotein 5 (RNF5) fehlt, das den Zellen hilft, falsch gefaltete Proteine zu entfernen.
Sie fanden heraus, dass diese Mäuse das Wachstum von Melanomtumoren stoppen konnten, solange ihr Immunsystem und ihre Darmmikrobenpopulationen gesund und intakt waren.
Wenn sie jedoch die RNF5-fehlenden Mäuse mit Mäusen beherbergten, denen das Protein nicht fehlte, oder wenn sie sie mit Antibiotika behandelten, verloren die Tiere ihre Fähigkeit, Melanomtumoren zu bekämpfen. Dies zeigte, dass Darmmikroben eine Schlüsselrolle bei der Antitumor-Immunabwehr spielten.
Weitere Untersuchungen ergaben, dass mehrere Komponenten des Immunsystems am Darm beteiligt waren und die Verringerung des UPR in Immun- und Darmzellen ausreichte, um Immunzellen zu aktivieren.
Unter Verwendung fortschrittlicher Techniken stellte das Team fest, dass die RNF5-stillgelegten Mäuse größere Populationen von 11 Bakterienstämmen aufwiesen. Wenn sie diese Stämme in keimfreie Mäuse transplantierten, die keine Darmbakterien hatten, lösten sie eine Antitumorreaktion aus und reduzierten das Wachstum von Melanomtumoren.
In einer abschließenden Reihe von Tests bestätigte das Team die Ergebnisse in Gewebeproben von drei verschiedenen Gruppen von Menschen mit Melanom, die dann mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden.
Diese Tests ergaben, dass das Ansprechen auf die Behandlung mit dem Gehalt an UPR-Komponenten korrelierte, was darauf hindeutet, dass diese als potenzielle Biomarker dienen könnten, um vorherzusagen, wer am wahrscheinlichsten von der Immuntherapie profitieren würde.
Die Forscher planen nun, die Antitumor-Moleküle zu identifizieren, die Darmbakterien produzieren.Anschließend wollen sie die Antitumorkräfte der Moleküle testen und herausfinden, welche Probiotika ihre Wirksamkeit bei Menschen mit Melanom erhöhen könnten.
Prof. Ronai sagt, dass es noch einen anderen Blickwinkel gibt, den sie erforschen möchten. Während der Studie stellten sie fest, dass RNF5-fehlende Mäuse anfälliger für Darmentzündungen waren. Dies ist auch eine Nebenwirkung bei einigen Checkpoint-Therapien.
Vielleicht könnte das Team "dieses leistungsstarke Modell" verwenden, um herauszufinden, wie das "Gleichgewicht zwischen Autoimmunität und Antitumorimmunität" behoben werden kann, damit mehr Menschen von Immuntherapien profitieren können.
"Unsere Studie stellt eine formale Verbindung zwischen dem Mikrobiom und der Antitumorimmunität her und verweist auf die Rolle der UPR in diesem Prozess, indem sie eine lang ersehnte Frage für das Gebiet beantwortet."
Prof. Ze'ev Ronai
