Aggressiver Hirntumor: Warum scheitert die Immuntherapie?
Neue Forschung, die jetzt in der Zeitschrift erscheint Naturmedizin untersuchten Glioblastomtumoren, und die Ergebnisse bringen die Wissenschaftler näher an das Verständnis, warum diese Form von Hirntumor nicht so gut auf Immuntherapie anspricht wie andere Krebsarten.
Die Immuntherapie ist eine Behandlungsart, die das Immunsystem im Kampf gegen Krebs stärken soll.
Die Therapie hat sich bei verschiedenen aggressiven Krebsarten wie dreifach negativem Brustkrebs als sehr erfolgreich erwiesen.
Die Immuntherapie hilft jedoch tatsächlich weniger als 1 von 10 Menschen mit Glioblastom.
Dies ist eine Form von Hirntumor mit einem mittleren Ausblick von nur 15 bis 18 Monaten.
Warum funktioniert die Immuntherapie bei diesen Tumoren nicht so effektiv? Ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Raul Rabadan, Ph.D. - Professor für Systembiologie und biomedizinische Informatik am Vagelos College für Ärzte und Chirurgen der Columbia University in New York City, NY - machte sich auf den Weg, dies zu untersuchen.
Die Rolle des PD-1-Proteins bei Krebs
Wie die Wissenschaftler erklären, blockiert Krebs manchmal die Aktivität des Immunsystems, indem er ein Protein namens PD-1 beeinflusst.
PD-1 ist auf Immunzellen vorhanden, die als T-Zellen bezeichnet werden. Dort trägt es dazu bei, dass das Immunsystem seine Reaktion nicht übertreibt, wenn es auf Bedrohungen reagiert. Wenn PD-1 an ein anderes Protein namens PD-L1 bindet, verhindert es, dass T-Zellen andere Zellen - einschließlich Tumorzellen - angreifen.
Einige Immuntherapeutika blockieren also PD-1, wodurch „das Immunsystem gebremst wird“ und T-Zellen sich lösen und Krebszellen abtöten können.
PD-1-Hemmer sind bei den meisten Krebsarten erfolgreich, daher fragten sich Prof. Rabadan und Kollegen, welche Wirkung diese Medikamente auf das Glioblastom haben würden. Sie untersuchten die Tumor-Mikroumgebung - dh die Zellen, die das Wachstum des Tumors aufrechterhalten - bei 66 Menschen mit Glioblastom.
Die Forscher untersuchten die Tumormikroumgebung sowohl vor als auch nach der Behandlung der Tumoren mit den PD-1-Inhibitoren Nivolumab oder Pembrolizumab.
Von den 66 Glioblastomfällen sprachen 17 über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten auf eine Immuntherapie an.
Vorhersage des Ansprechens einer Person auf die Behandlung
Die genomischen und transkriptomischen Analysen der Forscher zeigten, dass der Rest dieser Tumoren signifikant mehr Mutationen in einem Gen namens hatte PTEN, das normalerweise ein Enzym codiert, das als Tumorsuppressor wirkt.
Auch Prof. Rabadan und seine Kollegen stellten fest, dass die höhere Anzahl von PTEN Mutationen erhöhten die Anzahl der Makrophagen. Dies sind Immunzellen, die normalerweise Bakterien, Viren und andere Mikroorganismen „fressen“.
Makrophagen spülen auch tote Zellen und Zellabfälle aus und stimulieren die Aktivität anderer Immunzellen.
Beim Glioblastom lösten Makrophagen Wachstumsfaktoren aus, die das Wachstum und die Ausbreitung von Krebszellen ankurbelten. Die Analyse ergab auch, dass Krebszellen in Glioblastomtumoren sehr dicht zusammengepackt waren, was es für Immunzellen schwieriger machen könnte, in den Tumor einzudringen und ihn zu zerstören.
Andererseits hatten Tumoren, die auf die Behandlung ansprachen, mehr genetische Veränderungen im MAPK-Signalweg, der für die Regulierung der Zellfunktion von entscheidender Bedeutung ist.
Der Co-Autor der Studie, Dr. Fabio M. Iwamoto, Neuroonkologe und Assistenzprofessor für Neurologie am Vagelos College of Physicians and Surgeons der Columbia University, kommentiert die Ergebnisse wie folgt:
"Diese Mutationen traten auf, bevor Patienten mit PD-1-Inhibitoren behandelt wurden. Daher kann das Testen auf Mutationen eine zuverlässige Möglichkeit bieten, vorherzusagen, welche Patienten wahrscheinlich auf eine Immuntherapie ansprechen."
Die Autoren der Studie schlagen auch vor, dass Glioblastomtumoren mit MAPK-Mutationen besser auf eine kombinierte Behandlung von PD-1-Inhibitoren und MAPK-zielgerichteten Arzneimitteln ansprechen können. Ein solcher therapeutischer Ansatz muss jedoch noch weiter getestet werden.
Prof. Rabadan erklärt: "Wir stehen noch am Anfang des Verständnisses der Krebsimmuntherapie, insbesondere beim Glioblastom."
„Unsere Studie zeigt jedoch, dass wir möglicherweise vorhersagen können, welche Glioblastom-Patienten von dieser Therapie profitieren könnten. Wir haben auch neue Behandlungsziele identifiziert, die die Immuntherapie für alle Glioblastom-Patienten verbessern könnten. "
