Forscher finden eine neue Wirkstoffkombination, um Krebs herauszufordern
Forscher haben herausgefunden, dass eine bestimmte Wirkstoffkombination eine signifikantere Wirkung gegen Melanome, eine Krebsart, die typischerweise in der Haut auftritt, haben kann als andere Medikamente.
Jüngsten Studien zufolge besteht eine der besten Möglichkeiten zur Blockierung des Melanoms in der Verabreichung von Proteinkinase-Inhibitoren, die die Wirkung bestimmter spezialisierter Enzyme verhindern.
Der Hauptnachteil der Behandlung von Menschen mit dieser Art von Krebs mit Proteinkinase-Inhibitoren besteht darin, dass sie häufig Resistenzen gegen die Medikamente erwerben, was sie unwirksam macht.
Forscher vom Massachusetts Institute of Technology in Cambridge glauben jedoch, einen Weg gefunden zu haben, um die Wirkung von Proteinkinase-Inhibitoren zu verstärken und Resistenzen gegen sie zu verhindern.
Die Spezialisten schlagen vor, dass die Kombination von Proteinkinase-Inhibitoren mit Ribonuklease-Medikamenten die Melanombehandlung verbessern könnte.
Ribonukleasen können RNA „entwirren“, ein Molekül, das dabei hilft, Gene zu kodieren und zu dekodieren sowie die Genexpression zu regulieren. Sie bilden auch einen „Schutzschild“ gegen virale RNA, die das genetische Material bestimmter aggressiver Viren ist.
„Wir haben festgestellt, dass dieses Ribonuklease-Medikament günstig mit anderen Chemotherapeutika gegen Krebs gepaart werden kann, und nicht nur, dass die Paarung im Hinblick auf die zugrunde liegende Biochemie logisch sinnvoll ist“, erklärt Prof. Ronald Raines, leitender Autor der neuen Studie.
Die Forscher berichten über ihre Ergebnisse in der aktuellen Ausgabe der Molekulare Krebstherapeutika Tagebuch.
Ein neues Medikament entwickeln
Prof. Raines und die in seinem Labor tätigen Forscher untersuchen seit etwa 20 Jahren Ribonukleasen mit dem Ziel, ein neues Krebsmedikament herzustellen.
Gleichzeitig hat das Forscherteam auch den „Ribonuklease-Inhibitor“ untersucht, bei dem es sich um das Protein handelt, das Ribonukleasen blockiert. Diese Proteine wirken sich negativ auf Zellen aus, wenn ihre Aktivität nicht eingeschränkt ist.
Der an Ribonuklease gebundene Ribonuklease-Inhibitor hatte eine Halbwertszeit (Messung, wie lange eine Substanz ihre Aktivität aufrechterhalten kann) von mindestens 3 Monaten, erklärt Prof. Raines.
"Das heißt, sollte Ribonuklease in Zellen eindringen, gibt es ein unglaubliches Abwehrsystem", fügt er hinzu.
Um ein Ribonuklease-Krebsmedikament zu entwickeln, das sie in Studien testen konnten, änderten die Forscher die Ribonuklease so, dass ihre Inhibitoren weniger fest daran binden und den gebundenen Molekülen eine Halbwertszeit von nur wenigen Sekunden verleihen.
Das Team erklärt, dass in einer klinischen Phase-I-Studie das Ribonuklease-Medikament Krebs bei etwa 20 Prozent der Teilnehmer erfolgreich stabilisiert hat.
"Zufälliger Schnittpunkt zweier Strategien"
In der aktuellen Studie beschlossen die Forscher, den Ribonuklease-Inhibitor eher in menschlichen als in menschlichen Zellen zu entwickeln Escherichia coli (E coli), die bis zu diesem Zeitpunkt ihr Ansatz gewesen war.
Die Forscher fanden heraus, dass diese Version Bindungen herstellen konnte, die 100-mal stärker waren als die in produzierten Inhibitoren E coliobwohl die Proteine strukturell identisch waren.
Als sie untersuchten, warum die in menschlichen Zellen produzierten Ribonukleaseinhibitoren so enge Bindungen eingehen, stellten die Forscher fest, dass sie zusätzliche Phosphatgruppen hatten, die sich durch einen als „Phosphorylierung“ bekannten Prozess anlagern und ihnen die zusätzliche Stärke zu verleihen schienen.
Darüber hinaus erfolgte die Phosphorylierung dank der Wirkung von Proteinkinasen, die Teil eines Signalwegs namens „ERK“ sind, der auch in vielen Krebszellen überaktiv ist.
Zwei Proteinkinase-Inhibitoren zur Behandlung von Melanomen - Trametinib und Dabrafenib - können diesen Weg blockieren. Diese Beobachtungen ermöglichten es den Forschern, den Zusammenhang zwischen Ribonukleasen und Proteinkinasen zu finden, was auf eine neue doppelte Angriffslinie gegen Krebs hindeutet.
"Dies war ein zufälliger Schnittpunkt zweier verschiedener Strategien, da wir der Meinung waren, dass wir die Ribonukleasen bei der Abtötung von Krebszellen wirksamer machen könnten, wenn wir diese Medikamente zur Verhinderung der Phosphorylierung von Ribonuklease-Inhibitoren verwenden könnten."
Prof. Ronald Raines
Ein vielversprechender neuer Ansatz
Beim Testen dieser Hypothese in menschlichen Melanomzellen stellten die Forscher fest, dass sie auf dem richtigen Weg waren. Eine Kombination von Kinaseinhibitoren und Ribonuklease war gegen Krebszellen wirksamer, und die Forscher verabreichten sie in niedrigeren Konzentrationen.
Der Kinaseinhibitor stoppte die Phosphorylierung der Ribonuklease, was sowohl ihre Aktivität gegen RNA erleichterte als auch sie weniger potenziell schädlich für die Zellgesundheit machte.
Schließlich wollen die Forscher diesen Ansatz bei Krebspatienten testen, in der Hoffnung, dass die neue Wirkstoffkombination verhindert, dass Krebstumoren behandlungsresistent werden. Der erste Schritt besteht jedoch darin, die Kombination in einem Mausmodell zu testen.
Das Team hat auch eine Gruppe von Mäusen gentechnisch verändert, die keine Ribonukleasen produzieren. Sie wollen die Mäuse verwenden, um besser zu verstehen, wie Ribonukleasen auf natürliche Weise funktionieren.
"Wir hoffen, dass wir Beziehungen zu einigen der vielen Pharmaunternehmen, die ERK-Pathway-Inhibitoren entwickeln, untersuchen können, um unser Ribonuklease-Medikament zusammen mit Kinase-Inhibitoren zu entwickeln", sagt Prof. Raines.
