Wie Immunzellen kontrolliert werden können, um Krebs abzutöten
Durch die Entwicklung krebsabtötender T-Zellen, die nichtinvasiv per Fernsteuerung manipuliert werden können, haben Forscher einer bereits vielversprechenden Art der Immuntherapie, die als CAR-T-Zelltherapie bekannt ist, ein potenziell leistungsfähiges Merkmal hinzugefügt.
Ein Bericht über die Studie, der von der University of California in San Diego (UCSD) geleitet wird, soll im Internet veröffentlicht werden Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften.
Die Immuntherapie, ein relativ neuer Ansatz zur Bekämpfung von Krebs, manipuliert und stärkt das eigene Immunsystem des Patienten, um Tumore zu beseitigen.
Eine Art von Immuntherapie, die sich schnell entwickelt, ist die Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen).
Bei der CAR-T-Zelltherapie werden Immunzellen, sogenannte T-Zellen, einer Person entnommen und im Labor genetisch verändert, damit sie Krebszellen besser erkennen und abtöten können. Die manipulierten Zellen werden dann multipliziert und in die Person zurückgebracht.
Entwickelt, um Krebszellen abzutöten
Der genetisch veränderte Teil der T-Zelle ist der chimäre Antigenrezeptor (CAR). Es enthält verschiedene synthetische Elemente, darunter eines, das einzigartige Merkmale von Tumorzellen erkennen kann, die als Tumor-assoziierte Antigene bekannt sind, und eines, das die T-Zelle aktiviert, um das Ziel abzutöten.
Mit der Entwicklung neuer Generationen der CAR-T-Zelltherapie wurde das CAR immer ausgefeilter und erhielt mehr Funktionen, darunter einige, die die Antitumor-Kraft und die Persistenz der modifizierten T-Zellen steigern.
Kürzlich wurden in den USA zwei CAR-T-Zelltherapien zugelassen: eine zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie bei Kindern und eine zur Behandlung des fortgeschrittenen Lymphoms bei Erwachsenen.
Es gibt jedoch jetzt Bedenken, ob diese Art der Immuntherapie wirksam zur Behandlung von Krebserkrankungen mit soliden Tumoren wie Brust- und Dickdarmkrebs eingesetzt werden kann.
Eine Sorge ist, ob die manipulierten T-Zellen stark genug gemacht werden können, um den Widerstand zu überwinden, den die Mikroumgebung in einem soliden Tumor gegen Immunantworten hat.
Renier J. Brentjens, ein medizinischer Onkologe und ein früher Pionier der CAR-T-Zelltherapie, sagt, dass eine „Super-T-Zelle“ benötigt wird.
Er und sein Team vom Memorial Sloan Kettering Krebszentrum in New York City, NY, arbeiten an einer Lösung für das Problem der Resistenz gegen Mikroumgebungen, das sie als "gepanzerte CAR-T-Zelle" bezeichnen.
Mechanogenetische Merkmale, die T-Zellen hinzugefügt wurden
Ein weiteres Problem, das die Therapieentwickler vor eine Herausforderung stellt, besteht darin, dass „das unspezifische Targeting von CAR-T-Zellen gegen nicht maligne Gewebe lebensbedrohlich sein kann“, sagt Peter Yingxiao Wang, Professor für Bioingenieurwesen an der UCSD und einer der leitenden Forscher für das Neue Studie.
In ihrem Journalbericht hat Prof.Wang und der Rest des Studienteams beschreiben, wie sie der CAR-T-Zelltherapie neue Funktionen hinzugefügt haben, bei denen die T-Zellen Module enthalten, die manipuliert werden können, um durch ferngesteuerten und nicht-invasiven Ultraschall Gen- und Zellveränderungen hervorzurufen.
Sie glauben, dass die neuen Funktionen die CAR T-Zelltherapie potenziell wirksamer bei der Bekämpfung von Krebs machen und weniger wahrscheinlich Nebenwirkungen hervorrufen.
Sie sagen, dass es einen „kritischen Bedarf“ an Werkzeugen gibt, die auf diese Weise funktionieren können, insbesondere wenn neue experimentelle Behandlungen auf Tiere und Menschen übertragen werden.
Der neue Ansatz ist ein Beispiel für die Mechanogenetik, ein neues Gebiet, das die mechanischen Eigenschaften auf Zellebene manipuliert, um die Genexpression und die Zellfunktionen zu verändern.
„Beispiellose Präzision und Effizienz“
Das Team konstruierte das CAR auf den T-Zellen so, dass es mit Mikrobläschen beladene Mechanosensoren trägt, die vibrieren, wenn sie Ultraschallwellen ausgesetzt werden.
Die Mikrobläschen aktivieren ein Protein, das von einem Gen namens Piezo Type Mechanosensitive Ion Channel Component 1 (PIEZO1) codiert wird. Das PIEZO1-Protein ist ein „mechanisch aktivierter Ionenkanal, der mechanische Kräfte mit biologischen Signalen verbindet“.
Nach der Aktivierung können über den PIEZO1-Kanal Calciumionen in die T-Zelle gelangen. Diese Aktion löst eine Kaskade molekularer Reaktionen aus, die Gene einschalten, die der T-Zelle helfen, Krebszellen zu erkennen und abzutöten.
"Diese Arbeit", sagt Prof. Wang, "könnte letztendlich zu einer beispiellosen Präzision und Effizienz bei der Immuntherapie von CAR-T-Zellen gegen solide Tumoren führen und gleichzeitig die Toxizität außerhalb des Tumors minimieren."
"Die CAR T-Zelltherapie wird zu einem paradigmenwechselnden therapeutischen Ansatz für die Krebsbehandlung."
Prof. Peter Yingxiao Wang
