Das Löschen nur eines Gens kann Bauchspeicheldrüsenkrebs vollständig verhindern
Mithilfe eines Mausmodells für Bauchspeicheldrüsenkrebs haben Forscher ein einzelnes Gen vergrößert, das die Entwicklung von aggressivem Bauchspeicheldrüsenkrebs verhinderte, als die Wissenschaftler ihn entfernten.
Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine aggressive Form von Krebs, die häufig erst spät diagnostiziert wird und sich häufig einer Behandlung widersetzt.
Laut dem National Cancer Institute (NCI) ist Bauchspeicheldrüsenkrebs die vierthäufigste Todesursache bei Krebs in den USA. Einige Schätzungen gehen davon aus, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs bis 2020 die zweithäufigste Todesursache sein wird.
Der NCI schätzt, dass es 2019 56.770 neue Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs und 45.750 Todesfälle geben wird.
Einer der Haupttreiber für Bauchspeicheldrüsenkrebs ist das sogenannte KRAS-Onkogen. Neue Forschungsergebnisse identifizieren jedoch ein anderes Gen, dessen Wirkung für die Entwicklung dieses Krebses entscheidend ist.
Dr. Diane Simeone, Direktorin des Pankreaskrebszentrums am Perlmutter Cancer Center der New York University Langone Health, ist die entsprechende Autorin dieser neuen Studie.
Dr. Simeone und ihre Kollegen führten eine Studie an Mäusen und menschlichen Patientenproben durch, um die Rolle eines Gens namens "Ataxia-Teleangiektasie-Gruppe-D-Komplement" (ATDC) bei der Pankreastumorbildung zu untersuchen.
Die Forscher werden ihre Ergebnisse in der Zeitschrift veröffentlichen Gene & Entwicklung.
Untersuchung, wie normale Zellen krebsartig werden
Die neue Forschung ging von der Theorie aus, dass Tumore entstehen, wenn adulte Zellen in ein früheres, „primitiveres“ Stadium zurückkehren, ähnlich dem von wachstumsstarken Entwicklungszellen mit hohem Wachstum.
Erwachsene Zellen kehren in dieses Stadium zurück, um Verletzungen und Entzündungen zu reparieren und den Körper mit neuen Zellen zu versorgen, die die verlorenen ersetzen können. In einem gesunden Körper beginnt und endet dieser Prozess schnell, nachdem die Reparatur des Schadens abgeschlossen ist.
In Kombination mit anderen genetischen Defekten hört die Theorie jedoch auf, dass das, was unser Körper als Heilungsprozess beabsichtigt, nicht aufhört, sondern schief geht und Krebs verursacht.
In der aktuellen Studie konzentrierten sich Dr. Simeone und sein Team auf eine Art Pankreaszelle, die als Azinuszellen bezeichnet wird. Diese Zellen scheiden Verdauungsenzyme aus, die auch das Gewebe im Dünndarm schädigen können.
Um diesen Schaden auszugleichen, können Azinuszellen schnell in ein stammzellähnliches Stadium zurückkehren, das ein hohes Wachstum charakterisiert.
Azinuszellen, erklären die Forscher, können krebsartig werden, wenn sie DNA-Mutationen erwerben, einschließlich solcher, die das KRAS-Onkogen charakterisieren.
Insbesondere können sich Azinuszellen bei Stress in eine sogenannte „Azinar-Duktal-Metaplasie“ (ADM) verwandeln - ein Zwischenstadium, das zu primitiven Zelltypen mit hohem Wachstum führt.
Diese Zellen können sich weiter in ein zweites Stadium verwandeln, das als "Pankreas-intraepitheliale Neoplasie" (PanIN) bezeichnet wird und in dem sich die Zellen mehr vermehren, als sie sollten.
"Einer der tiefsten" Tumorblöcke
In der vorliegenden Studie verwendeten Dr. Simeone und sein Team zunächst Mäuse, um ein Modell für Pankreatitis zu erstellen - eine entzündliche Erkrankung, die dazu führen kann, dass Azinuszellen zu wachstumsstarken Duktuszellen werden.
Erwachsene "Duktuszellen haben einige Ähnlichkeiten mit embryonalen primitiven Gängen und können die Fähigkeit behalten, endokrine Zellen im Erwachsenen zu erzeugen."
Dr. Simeone und Kollegen stellten fest, dass die ATDC-Genexpression einige Tage nach der Pankreatitis eine Gewebeschädigung verursachte und auf die Werte anstieg, die erforderlich waren, damit sich Azinuszellen in Duktuszellen verwandeln konnten.
Wenn das ATDC-Gen vorhanden war, entwickelten alle Studienmäuse in Kombination mit dem KRAS-Onkogen aggressiven Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Als die Forscher jedoch das ATDC-Gen entfernten, entwickelte keine der krebsanfälligen Mäuse Krebs. Darüber hinaus erreichten Azinuszellen nicht einmal das ADM- oder PanIN-Stadium.
Dr. Simeone kommentiert, wie überraschend die Ergebnisse waren, und sagt: "Wir dachten, die Deletion [des ATDC-Gens] würde das Krebswachstum verlangsamen, nicht vollständig verhindern."
"Wir fanden heraus, dass das Löschen des ATDC-Gens in Pankreaszellen zu einem der tiefgreifendsten Blöcke der Tumorbildung führte, die jemals in einem bekannten Mäusemodell beobachtet wurden, das zur Entwicklung eines duktalen Pankreas-Adenokarzinoms entwickelt wurde, […] das die menschliche Krankheit getreu nachahmt."
Dr. Diane Simeone
Weitere Experimente, die die Forscher durchführten, enthüllten zusätzliche Details des Kettenreaktionsmechanismus, die erklären, wie das ATDC letztendlich Krebs auslöst.
Die Forscher identifizierten nämlich auch ein weiteres Signalprotein und ein weiteres Gen, die beide an diesem Tumorbildungsprozess beteiligt sind - und die potenzielle Ziele für neue Therapie- und Präventionsstrategien gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs darstellen können.
