Darmkrebs: Der Verlust von zwei Genen kann die Tumorbildung fördern
Neue Forschungsergebnisse legen nahe, dass der Verlust von zwei Genen eine aggressive Form von Darmkrebs auslösen kann, und schlagen eine Kombination von zwei Verbindungen vor, die das Tumorwachstum stoppen können.
Laut der American Cancer Society (ACS) ist Darmkrebs die dritthäufigste Krebsform und die dritthäufigste Todesursache bei Männern und Frauen in den USA.
Bis zu 35 Prozent der Fälle von Darmkrebs entstehen aus sogenannten gezackten Polypen. Polypen sind Wucherungen im Dickdarm, die sich zu Krebs entwickeln können oder nicht.
Darmkrebs, der durch gezackte Polypen entsteht, ist oft schwieriger zu behandeln. Daher ist die frühzeitige Erkennung von gezahntem Dickdarmkrebs entscheidend für die Verbesserung der Sichtweise einer Person.
Neue Forschung, veröffentlicht in der Zeitschrift Immunitätlegt nahe, dass der Verlust von zwei spezifischen Genen gezackte Polypen antreibt. Die Ergebnisse könnten zu neuen Biomarkern für diese Art von Krebs führen.
Jorge Moscat, Ph.D., Direktor und Professor im Programm für Krebsstoffwechsel- und Signalnetzwerke am Medical Discovery Institute von Sanford Burnham Prebys (SBP) in La Jolla, Kalifornien, ist der leitende Autor des Papiers.
Die Ergebnisse geben auch Aufschluss darüber, warum Menschen mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) ein höheres Risiko haben, an Darmkrebs zu erkranken. IBD bezieht sich auf Zustände, die durch chronische Entzündungen des Verdauungstrakts gekennzeichnet sind, wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
In den USA leben nach jüngsten Schätzungen ungefähr 3 Millionen Menschen mit IBD.
Schlüssel zum Verlust von Genen bei gezahntem Dickdarmkrebs
Anhand eines Mausmodells stellten Prof. Moscat und Kollegen fest, dass der Verlust von zwei Genen dazu führte, dass die Nagetiere gezackten Darmkrebs entwickelten.
Die beiden Gene sind für die Codierung der Proteinkinase C Lambda / Iota bzw. der Proteinkinase C Zeta verantwortlich. Eine Analyse von menschlichen Gewebeproben von gezahntem Darmkrebs ergab ebenfalls eine verringerte Expression dieser beiden Gene.
Bei den Mäusen fanden die Wissenschaftler auch heraus, dass der Verlust der beiden Gene das Gewebe um den Tumor aktivierte und ein Protein namens PD-L1 veranlasste, dieses Gewebe zu infiltrieren. Krebszellen überexprimieren PD-L1 häufig, weil das Protein den Zellen hilft, sich dem Immunsystem zu entziehen.
Als nächstes verwendeten die Forscher eine Verbindung - einen sogenannten TGF-Beta-Rezeptor-Inhibitor -, die das den Tumor umgebende Gewebe deaktivierte, zusammen mit einer Substanz namens Anti-PD-L1, die das Immunsystem reaktivierte.
Diese kombinierte Behandlung schrumpfte die Tumoren und reduzierte ihre Anzahl.
Der leitende Autor der Studie kommentiert die Ergebnisse wie folgt: "Das von uns erstellte Mausmodell spiegelt die menschliche Krankheit genauer wider. Dies ist ein wichtiger Schritt, der dazu beitragen könnte, mehr Einblicke in diesen tödlichen Krebs zu gewinnen."
"Unsere Ergebnisse identifizieren sowohl eine vielversprechende Kombinationsbehandlung für gezackten Darmkrebs als auch potenzielle Biomarker, die diesen Krebs-Subtyp identifizieren können - beides wird dringend benötigt."
Prof. Jorge Moscat
„Es ist sehr wichtig, dass wir verstehen, wie sich gezackter Darmkrebs entwickelt - zumal wir wissen, dass Menschen mit IBD einem Krebsrisiko ausgesetzt sind“, fährt Prof. Moscat fort.
"Wenn wir den frühen Mechanismus der Tumorinitiierung identifizieren können, können wir bei diesen Patienten möglicherweise frühzeitig an Krebs erkranken."
IBD und Krebs: Die Ergebnisse können den Zusammenhang erklären
Die Ergebnisse könnten erklären, warum Menschen mit IBD ein höheres Risiko haben, an Darmkrebs zu erkranken.
Prof. Moscat und Kollegen hatten zuvor festgestellt, dass die Expression eines der beiden Gene - der Proteinkinase C Lambda / Iota - auch bei Menschen mit IBD reduziert ist.
In der neuen Studie entdeckten die Forscher jedoch auch, dass der Verlust des zweiten Gens die Anzahl der CD8 + -Immunzellen verringerte, was zur Entwicklung von gezahntem Darmkrebs führte. Die Wissenschaftler bezeichnen diesen Verlust von Immunzellen als Verlust der „Immunüberwachung“.
"Für Menschen mit IBD, die bereits einen verringerten Gehalt an Proteinkinase C Lambda / Iota haben, kann der Verlust der Immunüberwachung der 'letzte Strohhalm' in ihrer Verteidigungslinie gegen Krebs sein", erklärt die Co-Autorin der Studie, Maria Diaz-Meco, Ph.D. ., der auch Professor im Programm für Krebsstoffwechsel- und Signalnetzwerke an der SBP ist.
"Dieser Befund könnte erklären, warum diese Personen ein erhöhtes Krebsrisiko haben", fährt Prof. Diaz-Meco fort.
„Darüber hinaus werden Menschen mit IBD derzeit mit immunsuppressiven Behandlungen behandelt.Da wir zeigen, dass der Verlust der Immunüberwachung zu Darmkrebs führt, müssen wir die Beteiligung des Immunsystems am Fortschreiten von IBD zu Darmkrebs besser verstehen. “
