Atherosklerose: Könnte es eine beste Tageszeit für Medikamente geben?
Zum ersten Mal stellen Wissenschaftler fest, dass der zirkadiane Rhythmus die Biologie der Atherosklerose beeinflusst, eine Erkrankung, die aufgrund verstopfter Arterien zu Herzinfarkt und Schlaganfall führen kann.
Dies bedeutet, dass Personen, die wegen Arteriosklerose behandelt werden, möglicherweise die beste Tageszeit haben, um ihre Medikamente einzunehmen, schlagen Forscher der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) in München vor.
"Unsere Studie", so der leitende Autor Oliver Söhnlein, Professor am Institut für kardiovaskuläre Prävention der LMU, "zeigt, wie zirkadiane Muster für zeitgesteuerte therapeutische Interventionen verwendet werden können, möglicherweise mit geringeren Nebenwirkungen und höherer Wirksamkeit."
Er und seine Kollegen berichten über ihre Ergebnisse in einem Artikel, der jetzt in der Zeitschrift veröffentlicht wird Zellstoffwechsel.
Atherosklerose und zirkadianer Rhythmus
Atherosklerose ist eine Erkrankung, bei der sich Fettablagerungen in den Arterien ansammeln und diese allmählich hart und eng werden lassen. Diese Ablagerungen werden Plaques genannt und bestehen aus Fettmolekülen, Cholesterin, Kalzium und anderen Substanzen im Blut.
Sie bauen sich über viele Jahre - sogar Jahrzehnte - langsam auf und beschränken den Fluss von sauerstoff- und nährstoffreichem Blut so weit, dass es Herzkrankheiten, Herzinfarkt, Schlaganfall und manchmal den Tod verursacht.
Zirkadiane Rhythmen sind Muster der Biologie und des Verhaltens, die einem Zyklus von etwa 24 Stunden folgen. Sie können in fast allen Lebewesen beobachtet werden, von Zellen und Bakterien bis zu Pflanzen und Tieren. Wissenschaftler haben sie sogar in im Labor kultivierten Zellen beobachtet.
Die Kontrolle und das Timing von zirkadianen Rhythmen werden durch Uhrengene bestimmt, die Zellen anweisen, wie sie die Proteine herstellen, die ihre biologischen Uhren steuern. Die vielen biologischen Uhren des Körpers werden von einer Hauptuhr im Gehirn synchronisiert.
Zirkadiane Muster und Chronopharmakologie
Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass biologische Uhren eng mit dem Herz-Kreislauf-System verbunden sind. Bekannte Beispiele hierfür sind Herzfrequenz und Blutdruck, die bekanntermaßen je nach Tageszeit variieren.
Zirkadiane Muster wurden auch in der Biologie des Blutgefäßgewebes, der Bildung von Blutplättchen und dem Auftreten von Arrhythmien, Herzinfarkt, Schlaganfall und anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen beobachtet. Es gibt auch Hinweise darauf, dass eine Störung des Tagesrhythmus ein Risikofaktor für solche Krankheiten sein kann.
Angesichts der Tatsache, dass der zirkadiane Rhythmus so eng mit biologischen Prozessen verbunden ist, ist anzunehmen, dass er auch die Wirksamkeit von Arzneimitteln beeinflusst.
Trotz jahrzehntelanger Forschung zu biologischen Uhren wird der zirkadiane Rhythmus „nur selten von Klinikern, Arzneimittelentwicklern oder Aufsichtsbehörden berücksichtigt“.
Die neue Studie befasst sich mit dem Gebiet der Chronopharmakologie, in dem Wissenschaftler zunehmend die Wirkung des zirkadianen Rhythmus auf die biologische Reaktion auf Arzneimittel untersuchen.
Das Rekrutierungsmuster für Immunzellen ist circadian
Prof. Söhnlein und sein Team an der LMU erforschen die Biologie der Atherosklerose auf molekularer Ebene. Sie erklären, dass sich im Verlauf der Krankheit Immunzellen an den Stellen versammeln, an denen sich Plaque bildet.
Diese Immunzellen senden Signale aus, die weitere Zellen anziehen, um zu versuchen, den Schaden zu bekämpfen, aber schließlich bricht der Immunreparaturmechanismus zusammen und Entzündungen setzen ein.
Die Forscher stellen jedoch fest, dass die Entwicklung einer Entzündung zwar Jahre dauern kann, das Muster der „Rekrutierung“ von Immunzellen hinter der Entzündung jedoch einem zirkadianen Rhythmus folgt. Sie bestätigten dies durch Beobachtung von Mäusen mit Atherosklerose.
Sie fanden heraus, dass es Tageszeiten gab, in denen sich die Anzahl der weißen Blutkörperchen, die an der Entzündungsstelle ankamen, verdreifachte.
Das Team bemerkte auch, dass dieser Höhepunkt der Immunzellaktivität in atherosklerotischen Ablagerungen 12 Stunden phasenverschoben mit der Rekrutierung weißer Blutkörperchen in die „Mikrozirkulation“ kleiner Blutgefäße auftrat.
„Die Rekrutierung weißer Blutkörperchen in der Mikrozirkulation ist wichtig für akute Infektionen wie beispielsweise eine Lungen- oder Blasenentzündung“, erklärt Prof. Söhnlein.
Implikationen für das Drug Timing
Diese 12-Stunden-Schicht könnte aus Sicht der Behandlung sehr nützlich sein. Das Medikament sollte so verabreicht werden, dass die Rekrutierung von Immunzellen an der Stelle der atherosklerotischen Entzündung gestoppt wird, jedoch nicht an Stellen, an denen sie für die Mikrozirkulation erforderlich sind. Könnte es dies „zum richtigen Zeitpunkt“ geben?
Das Team zeigte, dass dies funktionieren könnte, indem es es an einem Modell der frühen Stadien der Atherosklerose testete.
Zunächst identifizierten die Wissenschaftler den molekularen Weg, der die weißen Blutkörperchen rekrutiert. Dann zeigten sie, dass die Blockierung während der „Aktivitätsphase“ der Migration weißer Blutkörperchen zu atherosklerotischen Stellen die Migration der Mikrozirkulation nicht beeinflusst.
"Zu bestimmten Tageszeiten wandern dreimal so viele Leukozyten in das Zentrum der arteriellen Entzündung wie zu anderen Zeiten."
Prof. Oliver Söhnlein
