SO BESCHLIEßT HIV, AKTIV ZU WERDEN

Forscher haben herausgefunden, dass der molekulare Mechanismus die Entscheidung von HIV untermauert, in einem aktiven oder ruhenden Zustand zu bleiben. Dies kann zu neuen Therapien führen, die das Virus in einem permanent ruhenden Zustand halten.

Das Lernen über den Entscheidungsprozess von HIV könnte uns helfen, ihn zu bekämpfen.

Die Studie, die von einem Team der Gladstone-Institute in San Francisco, Kalifornien, geleitet wird, ist in einem Artikel enthalten, der jetzt in der Zeitschrift veröffentlicht wird Zelle.

Die Ergebnisse können auch Entscheidungen über das Zellschicksal erklären, die an anderer Stelle in der Biologie getroffen werden - beispielsweise wie Stammzellen entscheiden, ob sie als Stammzellen verbleiben oder sich bei ihrer Teilung in spezialisierte Zellen, einschließlich Gehirn- oder Herzzellen, differenzieren.

Der leitende Studienautor Prof. Leor S. Weinberger, Direktor des Zentrums für Zellschaltungen an den Gladstone-Instituten, vergleicht den Prozess damit, wie wir unsere Wetten absichern, wenn wir Entscheidungen über Finanzinvestitionen treffen.

Um „vor Volatilität am Markt zu schützen“, können wir einige Fonds in risikoreiche Aktien mit potenziell hohen Renditen und den Rest in risikoarme Optionen mit niedrigen Renditen investieren.

"In ähnlicher Weise", erklärt er, "deckt HIV seine Grundlagen in einer flüchtigen Umgebung ab, indem es sowohl aktive als auch ruhende Infektionen erzeugt."

HIV latentes Reservoir

Sobald es in den menschlichen Körper gelangt, fügt HIV sein genetisches Material in die DNA der Immunzellen des „Wirts“ ein. Auf diese Weise kann HIV die Maschinerie der Zelle dazu zwingen, Kopien des Virus anzufertigen.

Einige HIV-infizierte Immunzellen befinden sich jedoch in einem ruhenden oder latenten Zustand und bilden kein neues Virus. HIV kann sich lange in diesem „latenten Reservoir“ verstecken.

Gegenwärtige HIV-Behandlungen sind hochwirksam bei der Verringerung der Menge an aktivem Virus im Körper. Sie sind jedoch nicht so gut in der Lage, ruhendes HIV zu bekämpfen, das reaktiviert werden kann, sobald die Behandlung beendet wird. Dies ist einer der Hauptgründe, warum wir HIV noch nicht heilen können.

In früheren Arbeiten haben Prof. Weinberger und seine Kollegen gezeigt, dass die HIV-Latenz „kein Unfall“ ist, sondern eine bewusste „Überlebenstaktik“.

Die Taktik ist „evolutionär vorteilhaft für das Virus“, da an den Stellen, an denen HIV zum ersten Mal in den Körper eindringt, nicht viele Immunzellen eindringen können, und wenn es sie alle durch volle Aktivität tötet, gibt es keine mehr die Infektion fortsetzen.

HIV nutzt „Genexpressionsrauschen“

Durch das Versetzen einiger der Zellen, in die es eindringt, in einen latenten Zustand stellt HIV sicher, dass die Aktivierung warten kann, bis diese Zellen in Gewebe transportiert wurden, in dem sich viel mehr Zielzellen befinden, wodurch eine höhere Überlebenschance und eine anhaltende Infektion sichergestellt werden.

Das Team fand heraus, dass HIV in der Lage ist, einen aktiven oder einen Ruhezustand zu erzeugen, indem es ein normales Phänomen in Zellen ausnutzt, das als „zufällige Schwankungen der Genexpression“ bezeichnet wird.

Aufgrund zufälliger Schwankungen der Genexpression, die Wissenschaftler auch als „Rauschen“ bezeichnen, können zwei Zellen mit genau demselben Erbgut unterschiedliche Mengen desselben Proteins produzieren. Der Unterschied kann ausreichen, um die „Funktion und das Schicksal“ der Zelle zu beeinflussen.

HIV exprimiert seine Gene in der Wirtszelle mithilfe eines Mechanismus, der als „alternatives Spleißen“ bezeichnet wird und es ihm ermöglicht, sein genetisches Material aufzuschneiden und in einer Vielzahl von Anordnungen zusammenzusetzen.

Ineffizientes Genspleißen

In ihrer Studie beobachteten die Forscher einzelne mit HIV infizierte Zellen. Sie fanden heraus, dass das Virus eine Art Spleißen verwendet, um zufälliges Rauschen zu kontrollieren und das Schicksal der Wirtszelle zu bestimmen - ob es aktiv oder ruhend sein soll.

"Wir haben festgestellt", sagt die Co-Erststudienautorin Dr. Maike Hansen, eine Forscherin in der Gruppe von Prof. Weinberger, "dass HIV eine besonders ineffiziente Form des Spleißens verwendet, um Lärm zu kontrollieren."

"Überraschenderweise würde dieser Mechanismus viel weniger aktives Virus produzieren, wenn es effizient funktionieren würde", fährt sie fort. Indem HIV scheinbar durch einen ineffizienten Prozess Energie verschwendet, kann es seine Entscheidung, aktiv zu bleiben, tatsächlich besser kontrollieren. “

Mithilfe von Modellierungs-, Genetik- und Bildgebungswerkzeugen konnte das Team erstmals das Stadium im HIV-Lebenszyklus identifizieren, in dem das Spleißen stattfand.

Sie fanden heraus, dass das ineffiziente Spleißen nicht während der Transkription auftritt - wie zuvor angenommen - sondern danach.

Die Transkription ist der Prozess, durch den in der DNA enthaltene Anweisungen in die RNA kopiert werden, um der Zellmaschinerie mitzuteilen, was zu tun ist oder welche Proteine herzustellen sind.

Das Team kommt zu dem Schluss, dass ein ineffizienter Spleißprozess für das Überleben des Virus von entscheidender Bedeutung ist und dass eine Verbesserung seiner Effizienz eine Möglichkeit sein könnte, es zu besiegen, indem es dauerhaft in einem latenten Zustand gehalten wird.