Die Entdeckung von Stammzellen könnte die Behandlung von Leukämie und anderen Krankheiten verbessern
Die Unfähigkeit, menschliche Blutstammzellen oder hämatopoetische Stammzellen (HSC) im Labor zur Selbsterneuerung zu bewegen, hemmt die Fortschritte bei der Behandlung von Leukämie und anderen Blutkrankheiten.
Eine neue Studie der University of California in Los Angeles (UCLA) legt nahe, dass die Antwort in einem bestimmten Protein liegen könnte, dessen Aktivierung HSCs in der Kultur erheblich erweitern kann.
Das UCLA-Team stellte fest, dass ein Protein namens MLLT3 ein Schlüsselregulator der HSC-Funktion ist. Das Protein ist in hohen Mengen in den HSCs von menschlichen Feten, Neugeborenen und Erwachsenen vorhanden. Kultivierte HSCs weisen jedoch niedrige MLLT3-Spiegel auf.
In einem neueren Natur In diesem Artikel berichten die Forscher, wie die Manipulation des Gens, das für die Herstellung des Proteins verantwortlich ist, zu einer „mehr als 12-fachen Expansion transplantierbarer“ HSCs führte.
Die leitende Autorin des Studienpapiers ist Hanna K. A. Mikkola, Professorin für Molekular-, Zell- und Entwicklungsbiologie an der UCLA. Sie studiert seit mehr als 20 Jahren HSCs.
"Obwohl wir im Laufe der Jahre viel über die Biologie dieser Zellen gelernt haben", sagt Mikkola, "ist eine zentrale Herausforderung geblieben: [HSCs] im Labor selbst zu erneuern."
"Wir müssen dieses Hindernis überwinden, um das Feld voranzubringen", fügt sie hinzu.
HSCs benötigen eine leistungsstarke Fähigkeit zur Selbstreplikation
Alle Gewebe und Zellen des Körpers sind zur Ernährung und zum Schutz auf Blutzellen angewiesen. Um solch eine unerbittliche und belastende Aufgabe zu erfüllen, müssen die Blutzellen in der Lage sein, sich selbst wieder aufzufüllen. Bei Erwachsenen haben Blutzellen und Hautzellen die größte Wiederauffüllungskapazität aller Gewebe.
Die Aufgabe, neue Blutzellen zu bilden, liegt bei den HSC. Jeden Tag bildet der menschliche Körper dank HSCs, die auch Immunzellen bilden, Milliarden neuer Blutzellen.
HSCs befinden sich im Knochenmark, wo sie sich selbst erneuern und zu verschiedenen Arten von Blut und Immunzellen reifen.
Menschen mit bestimmten Erkrankungen des Blutes oder des Immunsystems - wie Leukämie - benötigen frische HSC-Vorräte, um neue Zellen zu bilden. Seit Jahrzehnten setzen Ärzte Knochenmarktransplantationen ein, um ihre Versorgung zu verbessern.
Es gibt jedoch Grenzen, inwieweit Knochenmarktransplantationen eine Lösung bieten können. Beispielsweise ist es nicht immer möglich, einen passenden Spender zu finden, oder der Körper des Empfängers stößt die transplantierten Zellen möglicherweise ab.
Ein weiteres Problem, das auftreten kann, besteht darin, dass die Anzahl der transplantierten HSC möglicherweise nicht ausreicht, um ausreichend Blut oder Immunzellen zur Behandlung der Krankheit zu erzeugen.
Das Problem mit kultivierten HSCs
Wissenschaftler haben versucht, HSCs im Labor als Alternative zu Knochenmarktransplantationen zu kultivieren. Verschiedene Versuche, kultivierte HSC zu transplantieren, sind jedoch auf ein häufiges Problem gestoßen: HSC, die Wissenschaftler aus dem Knochenmark entfernt haben, verlieren bald ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung in der Kultur.
Sobald HSCs die Fähigkeit verlieren, neue Kopien von sich selbst zu erstellen, besteht die einzige Zukunft, die sie haben, darin, sich entweder in spezialisierte Zellen zu differenzieren oder zu sterben.
Für die neue Studie untersuchten Prof. Mikkola und ihr Team, was mit Genen geschah, als die HSC im Labor ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung verloren.
Sie sahen, dass einige Gene ausgeschaltet waren, als dies geschah. Die ausgeschalteten Gene variierten je nach Zelltyp, den die HSC bildeten.
Bei näherer Betrachtung erzeugte das Team HSC-ähnliche Zellen aus adulten pluripotenten Stammzellen, die sich nicht selbst replizieren konnten, und beobachtete dann deren Genaktivität.
Dieses Experiment zeigte, dass es einen starken Zusammenhang zwischen der Fähigkeit zur Selbsterneuerung von HSC und der Aktivität der HSC gibt MLLT3 Gen.
Aktiv MLLT3 ist eine notwendige Bedingung
Es scheint, dass hoher Ausdruck von MLLT3 sorgt für eine reichliche Versorgung mit Protein, das die Anweisungen enthält, die HSCs zur Selbsterneuerung benötigen.
Das Protein hilft der HSC-Maschinerie, weiter zu arbeiten, während die Zelle eine Kopie von sich selbst erstellt.
Weitere Experimente ergaben, dass das Einfügen eines aktiven MLLT3 Gen in den Kern von HSCs in Laborkultur erhöhte ihre Fähigkeit zur Selbstreplikation um den Faktor 12.
"Wenn wir über die Menge an Blutstammzellen nachdenken, die zur Behandlung eines Patienten benötigt wird, ist das eine bedeutende Zahl."
Prof. Hanna K. A. Mikkola
Andere Studien, die versucht haben, HSCs dazu zu bringen, sich in Kultur selbst zu erneuern, haben kleine Moleküle verwendet. Prof. Mikkola und ihr Team hatten jedoch Probleme mit diesem Ansatz.
Sie fanden heraus, dass die Zellen nicht in der Lage waren, die Spiegel des MLLT3-Proteins aufrechtzuerhalten, und sie funktionierten nicht gut, als das Team sie in Mäuse transplantierte.
Kombination der beiden Methoden
Das Team fand heraus, dass die Kombination der Methode der kleinen Moleküle mit MLLT3 Die Genaktivierung erzeugte HSCs, die sich bei Mäusen richtig in das Knochenmark integrierten.
Diese HSC produzierten auch alle richtigen Arten von Blutzellen und behielten ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung bei.
Ein Anliegen der Wissenschaftler, transplantierbare HSCs im Labor herzustellen, besteht darin, sicherzustellen, dass sie im Körper ordnungsgemäß funktionieren.
Die HSC müssen in der Lage sein, sich im richtigen Tempo selbst zu replizieren, und sie dürfen keine Mutationen erwerben, die zu Krankheiten wie Leukämie führen könnten.
Es scheint, dass die Sicherstellung stabiler Mengen an MLLT3-Protein diese Anforderungen erfüllt.
Die Forscher arbeiten nun an Manipulationsmethoden MLLT3 sicherer und einfacher.
