Krebs: Neues Ziel für arzneimittelresistente Tumoren gefunden
Rapamycin und Medikamente, die so wirken, haben eine begrenzte Wirkung gegen viele Krebsarten, da ihre Tumoren gegen sie resistent sind. Die Entdeckung eines Zellwachstumsmechanismus könnte nun zu neuen Medikamenten führen, die diese Resistenz bei einigen Krebsarten überwinden.
Der Mechanismus beinhaltet einen bisher unbekannten Proteinkomplex, der als Säugetiertarget des Rapamycinkomplexes 3 (mTORC3) bezeichnet wird.
Wissenschaftler des St. Jude-Kinderforschungskrankenhauses in Memphis, TN, sind zufällig darauf gestoßen, als sie ein Experiment durchgeführt haben.
Ihre Studie ist Gegenstand eines Papiers, das jetzt in der Zeitschrift erscheint Fortschritte in der Wissenschaft.
"Dieser neue Komplex", erklärt der leitende Studienautor Gerard C. Grosveld, Vorsitzender der Genetikabteilung des Krankenhauses, "war auf keinem Radarschirm zu sehen, obwohl mTOR-Komplexe in den letzten 25 Jahren untersucht wurden."
Er und sein Team beschreiben den Befund als einen „Paradigmenwechsel“ in unserem Verständnis eines wichtigen Zellwachstumsmechanismus und erklären, dass er ein „neuartiges Ziel für die Entwicklung von Krebsmedikamenten“ darstellt.
Zellwachstumsregulator
Das Enzym Säugetier (oder mechanistisches) Ziel von Rapamycin (mTOR) spielt eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle entscheidender Zellprozesse; es reguliert das Wachstum und hält es im Gleichgewicht.
Eine abnormale Aktivierung von mTOR scheint ein Faktor für eine „zunehmende Anzahl“ von Krankheiten zu sein. Dazu gehören neben Krebs auch Neurodegeneration, Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit.
Bei Krebs fördert eine abnormale mTOR-Aktivierung das Tumorwachstum. Rapamycin sowie ähnliche Medikamente - sogenannte Rapalogs - sollen dies verhindern, indem sie mTOR blockieren.
Die meisten Rapalogs haben jedoch nur eine begrenzte Wirkung bei Krebs, da Tumorzellen gegen sie resistent sind.
Wissenschaftler hatten bereits gezeigt, dass mTOR seinen breiten Einfluss innerhalb von zwei großen Proteinkomplexen ausübt: mTORC1 und mTORC2.
Grosveld und sein Team stießen jedoch kürzlich auf Hinweise darauf, dass es möglicherweise einen dritten mTOR-Proteinkomplex gibt und dass ein Transkriptionsfaktorprotein namens ETV7 ihn zusammengesetzt hat.
Das Experiment, das dies nahelegte, zeigte auch, dass überaktives ETV7 mit überaktivem mTOR verbunden war.
ETV7 baut mTORC3 zusammen
Durch Durchsuchen mehrerer Quellen genomischer Krebsdaten stellten die Forscher fest, dass ETV7 in einem großen Teil der Fälle bei verschiedenen Krebsarten abnormal überexprimiert wurde.
Das Team stellte eine Überexpression von ETV7 fest, beispielsweise bei akuter myeloischer Leukämie, akuter lymphoblastischer Leukämie, „soliden Tumoren bei Kindern“, einer Art von Hirntumor bei Kindern, die als Medulloblastom bezeichnet wird, und Leberkrebs.
Anschließend führten sie Zellkulturtests durch und stellten fest, dass ETV7 zu einer Überaktivität von mTOR führte und dass dies das Zellwachstum beschleunigte.
Die Wissenschaftler waren jedoch verwirrt darüber, dass ETV7 dies nicht als Teil der Proteinkomplexe mTORC1 oder mTORC2 zu tun schien.
Nach einer weiteren Reihe von Experimenten stellten sie schließlich fest, dass ETV7 die Assemblierung eines bestimmten mTOR-Proteinkomplexes orchestrierte, dem sie den Namen mTORC3 zuwiesen.
Rapamycinresistenz entfernen
Diese Experimente bestätigten, dass weder mTORC1 noch mTORC2 ETV7 enthielten, und zeigten, dass mTORC3 vollständig gegen Rapamycin resistent war.
Die Wissenschaftler zeigten dann, dass die Deletion von ETV7 in Tumorzellen, die gegen Rapamycin resistent waren, sie für das Medikament anfällig machte.
Eine letzte Reihe von Tests an Mäusen, die gentechnisch verändert wurden, um Tumore in ihren Muskeln zu entwickeln, zeigte, dass die mTORC3-Produktion die Tumore aggressiver machte und ihr Wachstum beschleunigte.
Die Forscher planen nun, Medikamente zu finden, die mTORC3 blockieren, indem sie auf ETV7 abzielen. Sie schlagen vor, dass die Kombination eines solchen Arzneimittels mit solchen, die auf mTORC1 und mTORC2 abzielen, viele Krebsarten anfällig für Rapalogs machen könnte, die ansonsten gegen sie resistent sind.
"Wir haben solide Daten für die Existenz von mTORC3 entwickelt und versuchen nun, die Komponenten des Komplexes zu isolieren und zu identifizieren."
Gerard C. Grosveld
