Neue Stammzellen könnten "universell transplantiert" werden
Transplantationen sind oft ein Krisenpunkt, da weltweit ein Mangel an gespendeten Organen besteht, aber auch, weil ein hohes Risiko besteht, dass der Körper des Empfängers das gespendete Organ oder das transplantierte Gewebe abstößt. Ein neuer Typ von „universellen“ Stammzellen könnte einige dieser Probleme lösen.
Die jüngsten Bemühungen eines Teams der University of California (UC) in San Francisco konzentrierten sich auf die gentechnische Veränderung pluripotenter Stammzellen, die die körpereigene Immunantwort umgehen und so die Abstoßung verhindern könnten.
Um das Problem des gespendeten Gewebemangels zu umgehen, haben Wissenschaftler Stammzellen aus reifen, voll entwickelten Zellen hergestellt, die sie von derselben Person sammeln, die eine Transplantation benötigt. Sie nennen diese "induzierten pluripotenten Stammzellen" (iPSCs).
Mit iPSCs hoffen die Wissenschaftler, die Wahrscheinlichkeit zu minimieren, dass der Körper diese Zellen abstößt - die sich später spezialisieren und in ihre neue Rolle eintreten -, da das Immunsystem des Empfängers dazu neigt, Spendergewebe als potenziellen Krankheitserreger zu „kennzeichnen“ und dagegen vorzugehen.
Selbst dieser Weg war jedoch mit vielen Hindernissen behaftet, und überraschenderweise werden sogar Stammzellen, die Spezialisten aus den eigenen Zellen einer Person hergestellt haben, regelmäßig abgelehnt.
Darüber hinaus sind iPSC-Prozesse schwierig durchzuführen, und es ist noch schwieriger, erfolgreiche Versuche zu reproduzieren.
„Es gibt viele Probleme mit der iPSC-Technologie, aber die größten Hürden sind Qualitätskontrolle und Reproduzierbarkeit. Wir wissen nicht, was einige Zellen für eine Neuprogrammierung zugänglich macht, aber die meisten Wissenschaftler sind sich einig, dass dies noch nicht zuverlässig möglich ist “, bemerkt Dr. Tobias Deuse, Hauptautor des neuen Studienpapiers, das in der Zeitschrift erscheint Naturbiotechnologie.
"Die meisten Ansätze für individualisierte iPSC-Therapien wurden aus diesem Grund aufgegeben", betont Dr. Deuse.
Zum ersten Mal glauben Wissenschaftler der UC San Francisco, eine Lösung gefunden zu haben, indem sie einen anderen Ansatz gewählt haben, der neue, „universelle“ Stammzellen schafft, die pluripotent sind. Dies bedeutet, dass sie sich in eine bestimmte spezialisierte Zelle differenzieren können - und keine Immunantwort vom Körper des Empfängers auslösen.
Entwicklung der perfekten Stammzelle
"Wissenschaftler preisen häufig das therapeutische Potenzial pluripotenter Stammzellen an, die in jedes adulte Gewebe reifen können. Das Immunsystem war jedoch ein Haupthindernis für sichere und wirksame Stammzelltherapien", erklärt Dr. Deuse.
Darüber hinaus fügt die leitende Autorin Dr. Sonja Schrepfer hinzu, dass „[wir] Medikamente verabreichen können, die die Immunaktivität unterdrücken und die Abstoßungswahrscheinlichkeit verringern, […] diese Immunsuppressiva Patienten anfälliger für Infektionen und Krebs machen.“
Um diese Mängel zu beheben, verwendete das UC San Francisco-Team eine Gen-Editing-Technik, die sie CRISPR-Cas9 nennen, und modifizierte die Aktivität von nur drei Genen, um die neuen Stammzellen vor dem Immunsystem zu „schützen“ und zuzulassen der Körper, um sie leichter zu akzeptieren.
Die Forscher testeten diese neu veränderten Stammzellen in Mausmodellen, die sie entwickelt hatten, um die Körper von Empfängern zu simulieren, die dazu neigen, Transplantationen abzulehnen - eine Eigenschaft, die sie als „Histokompatibilitäts-Fehlpaarung“ bezeichnen - und mit voll funktionsfähigem Immunsystem.
"Dies ist das erste Mal, dass jemand Zellen entwickelt hat, die universell transplantiert werden können und bei immunkompetenten Empfängern überleben können, ohne eine Immunantwort auszulösen", sagt Dr. Deuse.
Insbesondere startete das Team seinen Stammzell-Engineering-Prozess, indem es zwei Gene löschte, die die Aktivität einer Reihe von Proteinen steuern - MHC-Klasse I und II (Major Histocompatibility Complex), die Signale an das Immunsystem senden und ein Immunsystem auslösen können Antwort.
Dieser erste Schritt war intuitiv - Zellen ohne die Gene, die für MHC-Proteine kodieren, können nicht das Signal abgeben, das sie als "Fremdstoffe" für das Immunsystem "markiert".
Solche Zellen erhalten dann jedoch keinen "Freipass". Im Gegenteil, sie werden zum Ziel einer Art spezialisierter Immunzellen, die Wissenschaftler als natürliche Killerzellen (NK) bezeichnen.
"Ein Produkt, das universell einsetzbar ist"
Als die Forscher nach Möglichkeiten suchten, NK-Zellen daran zu hindern, die Stammzellen anzugreifen, stellten sie fest, dass ein anderes Zelloberflächenprotein - CD47 - das normalerweise andere Immunzellen in Schach hält, auch NKs hemmen kann.
Labor- und In-vivo-Arbeiten bestätigten, dass CD47 die Antwort auf die Abstoßung von NK-Zellen enthielt. Von diesen Erfolgen ermutigt, transplantierte das Forscherteam die neuen Stammzellen - mit zwei gedämpften und einem verstärkten Gen - in speziell entwickelte Mäuse, die Elemente des menschlichen Immunsystems enthielten, um die Immunantwort beim Menschen zu simulieren. Diese Transplantationen waren erfolgreich und die Körper der Nagetiere stießen die neuen Zellen nicht ab.
Schließlich ging das Team noch einen Schritt weiter und brachte die neuen pluripotenten Stammzellen dazu, sich auf verschiedene Arten von Herzzellen zu spezialisieren. Einmal mehr transplantierten sie die resultierenden Zellen in Mäuse mit einem menschenähnlichen Immunsystem.
Die Forscher berichten, dass diese Experimente auch erfolgreich waren, da die neuen Herzzellen lange überlebten und sich zu einfachen Blutgefäßen und Herzmuskelgewebe formten.
Alle diese Ergebnisse, so argumentiert das Team, deuten darauf hin, dass Ärzte solche Stammzellen letztendlich bei der Behandlung von Menschen verwenden könnten.
"Unsere Technik löst das Problem der Abstoßung von Stammzellen und von Stammzellen stammenden Geweben und stellt einen großen Fortschritt für das Gebiet der Stammzelltherapie dar", betont Dr. Deuse.
„Unsere Technik kann einem breiteren Personenkreis mit Produktionskosten zugute kommen, die weitaus niedriger sind als bei jedem individuellen Ansatz. Wir müssen unsere Zellen nur einmal herstellen und haben ein Produkt, das universell einsetzbar ist. "
Dr. Tobias Deuse
